第二章　朊毒体感染

学习目标

朊毒体（prion）是一种不同于细菌、病毒、真菌和寄生虫等病原微生物的缺乏核酸的蛋白质感染因子，它不需核酸复制而能自行增殖。朊毒体的本质是蛋白质，对蛋白质强变性剂如苯酚、尿酸等的处理无耐受性，但具有耐高温性和抗蛋白酶性等不同于一般蛋白质的特征。能使核酸失活的物理和化学方法均对其无影响。朊毒体感染所致的朊毒体病（prion diseases）包括有人类的克-雅病、库鲁病、杰茨曼-斯脱司勒-史茵克综合征、致死性家族性失眠症以及动物的牛海绵状脑病和羊瘙痒症等一类被称为“传染性海绵状脑病”（transmissible spongiform encephalopathies，TSE）的神经系统退行性变性疾病，这类疾病可呈传染性、散发性或遗传性发生。

人类的朊毒体病具有以下基本特征：主要病理改变为中枢神经系统星形胶质细胞增生和神经纤维的空泡样改变，此种病变无炎症反应和免疫学应答的形态学变化，病变区域无淋巴细胞和炎症细胞浸润，表明朊毒体感染不激发宿主的体液和细胞免疫应答。可有长达数年至数十年的潜伏期，这些变化使得脑组织病理切片呈海绵状改变，故称传染性海绵状脑病。一旦发病，病情进展迅速，可很快导致死亡，病变的发生都与朊毒体蛋白（prion protein，Prp）的异常代谢及由此所引起的PrP在中枢神经系统的积聚有关。

1.朊毒体蛋白Prp有两种异构体，即Prpc和Prpsc。Prpc存在于正常组织，对蛋白酶敏感，不致病；Prpsc对蛋白酶有抗性，是可致病蛋白。二者氨基酸序列相同，但立体构象不一致。构象的差异导致了化学性质和生物学作用的明显不同。

2.复制增殖方式（Prusiner假说）：Prpsc与正常组织中Prpc的结合形成杂合二聚体，然后以Prpsc自身为模板诱导Prpc的立体构象转变为Prpsc。

3.朊毒体由宿主染色体上的一个单拷贝基因编码，基因突变可使Prpc转变成Prpsc，这与遗传性朊毒体疾病有关。

朊毒体的实质就是Prpsc，朊毒体有多种不同的株型，引起不同的朊毒体病。

朊毒体能耐受如核酸酶、紫外线照射及电离辐射等，对尿酸、苯酚等蛋白质变性剂以及胰蛋白酶等较敏感，容易被灭活或减低感染性。

目前已知的人类朊毒体病，一部分是传染性疾病，其余的是遗传性疾病以及发病机制不明的散发性朊毒体病。人类朊毒体病的三个流行环节如下：

感染朊毒体病的动物和人。

进食朊毒体感染宿主的组织或加工物可导致感染本病。

器官移植、污染的手术器械，组织提取物。注射尸体来源的人体激素等已被证明可引起克-雅病的医源性传播。

人对本病普遍易感，尚未发现保护性免疫的产生。

克-雅病世界范围散发，库鲁病仅见于巴布亚-新几内亚高原土著人，禁止食用人脑后已基本消失，牛海绵状脑病见于欧洲，特别是英国，俗称疯牛病。

朊毒体病的发病机制尚不十分清楚。目前认为朊毒体本身可自体外进入或因遗传变异自发产生。朊毒体致病的始动环节是Prpc转化Prpsc，使Prpsc在中枢神经系统大量聚集。有关研究提示：Prpsc有神经细胞毒性，可引起神经细胞的凋亡（apoptosis）；并可使神经细胞SOD活性下降，从而对超氧化物等所造成的氧化损伤的敏感性增加，最终导致神经细胞变性死亡。

朊毒体病的主要病理改变是神经系统的病理损害，镜下可见弥漫性神经细胞丢失、反应性胶质细胞增生、淀粉样斑块形成和神经细胞空泡变性，但几乎无白细胞浸润等炎症或免疫反应。这些空泡样改变使得脑组织似海绵样，故而朊毒体病亦称“传染性海绵状脑病”。

相似的共同表现为共济失调、肌阵挛、痴呆、阳性锥体系和锥体外系体征等。临床特点：①潜伏期长，可达数年至数十年；②主要表现为中枢神经系统的异常；③病情进展迅速，可很快导致死亡。各病的临床特点分述如下：

本病是最常见的人类朊毒体病，多呈散发，平均发病年龄在65岁左右。医源性克-雅病的潜伏期3～22年不等。多数患者以痴呆、行为异常起病，且进展迅速。患者的另一突出表现是肌阵挛，常由惊吓引发，并渐进性加重。病情继续发展，多会出现锥体外系及小脑损害表现，包括肢体僵直、眼球震颤和共济失调等。典型表现往往是先出现痴呆后有共济失调。患者大多在起病7～9个月后死亡。

新变异型克-雅病为近年新发现。可能是疯牛病传播于人的表现，其特点是：发病年龄轻，多在30岁以下；病程较长，平均约14个月左右；临床表现以感觉异常和精神症状为主；与克-雅病不同，肌电图及脑电图大多正常；神经病理表现为围绕以海绵状病变的、中心嗜酸性而周边苍白的广泛淀粉样斑块形成。

本病仅见于巴布亚-新几内亚东部高地有食用已故亲人脏器习俗的土著部落，自从这一习俗被废止后已无新发病例。库鲁病潜伏期长，自4～30年不等，起病隐匿，前驱期患者仅感头痛及关节疼痛，继之出现共济失调、震颤、不自主运动，在病程的晚期出现进行性加重的痴呆。与克-雅病相反，先有震颤及共济失调后有痴呆是本病的临床特征。患者多在起病3个月～2年内死亡。

本病是由于人朊毒体蛋白基因突变所致的一种罕见的常染色体显性遗传朊毒体病，发病年龄多在40～50岁，平均病程约5年，以小脑病变表现为主，如共济失调、步履蹒跚和行走障碍等，可同时伴有辨距障碍、构音障碍、肢体及眼球震颤等，痴呆仅在晚期出现甚至极少出现。因人朊毒体蛋白基因突变不同致其表型差异，故本病也可有其他不同表现。

是一种家族性常染色体遗传性朊毒体病，多在中晚年起病，病程约1年余。早期出现注意力障碍、易醒及思绪混乱，继进行性加重的失眠，常伴自主神经功能失调，如多汗、低热、心动过速及血压增高等。此外，尚可出现共济失调、肌阵挛等运动神经异常的表现，多数患者伴内分泌异常。

脑脊液检查无特殊意义，蛋白浓度可轻微升高。病变脑组织可见海绵状空泡、淀粉样斑块、神经细胞丢失伴胶质细胞增生，极少见白细胞浸润等炎症反应。

免疫组化技术——检查组织中Prpsc的存在，是目前确诊朊毒体疾病的标准。采用抗Prp^27-30抗体，可在经异硫氰酸胍及压热处理或蛋白酶K消化溶解Prpc后的病变组织中检测到Prpsc。应用免疫印迹方法，在脑脊液中检测到一种较具特征性的脑蛋白14-3-3则有较高诊断价值。

将可疑组织匀浆脑内或口服接种于动物，观察被接种动物的发病情况，发病后取其脑组织活检是否具朊毒体病的特征性病理改变。

脑电图检查可有特征性的周期性尖锐复合波，具有辅助诊断价值。此外，CT、MRI等可发现脑皮质萎缩，诊断意义不大，但可排除脑卒中、肿瘤等。

蛋白印迹、ELISA或荧光探针检测Prpsc。从患者外周血白细胞提取DNA进行序列测定。

朊毒体病患者生前诊断较为困难，多数为死后对其脑组织的病理检查才确诊。

进食过疯牛病可疑动物来源的食品，接受过来自可能感染朊毒体供体的器官移植或使用过器官来源的人体激素以及有朊毒体病家族史，均有助本病诊断。

朊毒体病大多都表现为渐进性的痴呆、共济失调及肌阵挛等，但不同的朊毒体病具有各自的特点，如散发性克-雅病发病年龄较大，多先有痴呆后有共济失调，而新变异型克-雅病发病年龄较轻；库鲁病震颤显著，往往先有共济失调后出现痴呆；杰茨曼-斯脱司勒-史茵克综合征多仅有共济失调等小脑受损表现，少见痴呆；致死性家族性失眠症以进行性加重的顽固失眠为特征。

脑组织的海绵样病理改变及Prpsc阳性的免疫学检测对确诊本病有重要意义。脑脊液中的脑蛋白14-3-3及脑电图PSWCs具有辅助诊断价值。

本病需与其他渐进性的中枢神经系统疾病，如阿尔茨海默病、多发性硬化等疾病鉴别。这类非朊毒体感染所致的中枢神经系统疾病脑组织无海绵样改变，也无Prpsc阳性。

预后极差，均为致死性。

对症及支持治疗可减轻症状，改善生活质量，但至今尚无有效的病原治疗。

严格器官捐赠的标准，对遗传性朊毒体病进行监测。

严格处理朊毒体感染病人的脑组织、血和脑脊髓以及与病人组织体液接触或用过的手术器械、敷料及其废弃物，要采取严格消毒措施。禁止进口和销售来自发生疯牛病国家的以牛肉、牛组织、脏器等为原料生产制成的食品。

学习小结

复习参考题