第二节　影响自由基型卤化反应的主要因素

影响烷烃自由基型卤化反应的因素很多，主要有卤素的性质、烷烃分子中氢原子的类型以及具体的反应条件等。

一、不同卤素卤化反应的活性

不同卤素与甲烷发生卤化反应时的活性明显不同。甲烷与不同卤素发生卤化反应的各种化学键的离解能和反应热如表1-1。

反应的总热效应ΔH是断裂X—X、CH₃—H和生成CH₃—X、H—X的能量之和。由表1-1可以看出，氟化反应放出大量反应热，可以预测反应会剧烈进行，难以控制，而且反应中会发生多种副反应，甚至会发生C—C断裂的反应，因为氟化反应的反应热大于C—C断裂所需的能量。分子态的氟是由无水氟化氢-氟化钾体系电解而得，价格昂贵，加之反应剧烈，副反应多，很少采用分子态氟作氟化剂进行氟化反应，而是采用氟化氢与不饱和键的加成、置换氟化或电解氟化的方法制备含氟化合物。也可以采用其他氟化试剂（注意，此时的反应已不是自由基型反应），例如：

必要时可以将氟用氮气稀释后直接进行氟化反应。

氟是一种浅黄色气体，具有特殊的刺激性臭味，令人难以忍受。即使氟气浓度仅为2.0×10^-8mg/L也能被感知。很少直接使用氟气。

氯化和溴化反应虽然为放热反应，但放出的反应热并不太高，反应比较缓慢，容易控制。这是化工制备中容易进行的反应，应用范围比较广。

氯为黄绿色气体，常压下bp -34.6℃，主要来自于食盐水的电解。工业上常采用冷冻、加压的方法制成液氯使用。氯气价格低廉、供应量大，是最常用的卤化试剂。

长链烷烃氯化的典型例子是氯化石蜡的合成。氯化石蜡是一种重要的辅助增塑剂和阻燃剂，商品的牌号通常是以氯的含量（质量分数）来命名，如氯蜡42、氯蜡52和氯蜡70等。氯化方法有热氯化、光氯化、光催化氯化和催化氯化等。在具体的操作方式上已由间歇操作逐渐转化为连续操作。

氯气与烷烃反应制备氯代物产生大量的氯化氢气体，工业上常将其制成盐酸。也可以采用氧氯化法将氯化氢气体再用于烷烃的氯化。方法是将氯化氢气体与氧气（空气中）混合，以CuCl₂-CuCl-KCl组成的熔盐为催化剂兼热载体，与烷烃进行反应生成氯代烃。反应过程如下：

溴是暗红色的发烟液体，bp 58.78℃。溴素通常是由海水或海水晒盐后的盐卤为原料，将其中的溴化钠用空气或氯气氧化而得到的。

碘是一种紫黑色带有金属光泽的固体，碘化反应是一种吸热反应，反应难以进行。反应中生成的碘化氢是一种还原剂，可以将生成的碘化物还原为烷烃，故一般不用这种方法制备碘代烷。

综上所述，卤素发生烷烃的自由基型卤化取代的反应活性顺序为：氟≫氯>溴>碘。

卤素分子的反应活性越高，则反应的选择性越低。氯的活性大于溴，但氯的选择性不如溴的高。例如：

由于氯的选择性较低，人们又发现了许多选择性较好的氯化剂，如硫酰氯、亚硫酰氯、N-氯化物等。例如：

药物金刚烷胺的中间体1-氯金刚烷的合成如下。

1-氯金刚烷（1-Chloroadomantane），C₁₀H₁₅Cl，170.68。无色液体。

制法　Tabushi I，Yoshida Z，Takaru Y.Tetrahedron，1973，19（1）：81.

于安有磁力搅拌器、温度计、回流冷凝器（安氯化钙干燥管）的25 mL反应瓶中，加入金刚烷（2）0.5 g（3.7 mmol），环丁砜4 mL，硫酰氯1.0 g（7.4 mmol），用铝箔包裹反应瓶避光，再加入2 mL1，2-二氯乙烷溶解化合物（2）（仍有少量不溶）。于60℃搅拌反应16 h。将反应物倒入冰水中，用戊烷提取。有机层用碳酸氢钠溶液洗涤，水洗2次以除去可能存在的环丁砜。无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，得到约2 mL的粗品。GLC（气液色谱）分析，收率79％。其中含化合物（1）97.5％，含化合物（3）2.5％。

又如抗癫痫和痉挛药盐酸苯海索（Benzhexol hydrochloride）中间体氯代环己烷的合成。

氯代环己烷（Chlorocyclohexane），C₆H₁₁Cl，118.6。无色液体。bp 142℃。，。易溶于氯仿。能与乙醇、乙醚、丙酮和苯混溶。不溶于水。遇水受热分解，产生氯化氢并使颜色变黄。

制法　Tabushi I，Yoshida Z，Takaru Y.Tetrahedron，1973，19（1）：81.

于安有搅拌器、回流冷凝器的反应瓶中，加入环己烷（2）1.0 g（12 mmol），室温搅拌下加入硫酰氯2.1 g（16 mmol），环丁砜2.5 mL，剧烈搅拌下于60℃反应18 h。将反应物倒入冰水中，用戊烷提取。有机层用碳酸氢钠溶液洗涤，水洗2次以除去可能存在的环丁砜。无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，几乎定量的得到化合物（1）。

N-卤代仲胺是由N-卤代酰胺和仲胺在温和条件下进行反应得到的，可以作为光卤化取代的卤化剂。具有不同取代基的脂肪烃，于一定浓度的硫酸溶液中，在光照和/或Fe²⁺存在下和N-卤代仲胺反应，均可得到选择性较高的ω-1卤取代物。

反应属于自由基型机理。

在此反应中，发生夺氢反应的是氨基正离子自由基。该反应的反应机理类似于Hofmann-Loffler反应。

对于具有N-卤代酰胺的脂肪烃结构来说，可以在光照条件下进行分子内的1，5-卤素-氢交换反应，从而得到区域选择性较高的卤素取代产物。例如：

在自由基型溴代反应中，含一个溴原子的碳链的溴化具有非常高的区域选择性，溴代烷分子的溴代反应84％～94％发生在分子中含有溴原子的邻位碳上。这可以用邻基参与来解释。

在一般的机理中是溴自由基夺取一个氢生成烷基自由基，但当合适位置具有溴原子时，溴原子可以通过生成环状中间体而协助这一过程。在最后一步中环状中间体的环断裂生成相应的产物。上述机理如果正确的话，被取代碳原子（用*标记）的绝对构型应当保持不变。这已经被实验所证实。

一些一氯代烷在二氯甲烷溶液中用MoCl₅进行氯化反应，得到1，2-二氯代物的比例比较高。例如：

碘的活性较低，不能直接与烷烃反应。但利用次碘酸叔丁酯或多氟正丁基碘化物作碘化剂时可以使烷烃直接碘代。

二、不同类型氢的反应活性与自由基稳定性

除了甲烷、乙烷和新戊烷等结构特殊的烷烃外，其他开链烷烃分子中大都含有不同类型的氢原子，它们的卤化可以发生在不同的位置上。

丙烷分子中有6个伯氢、2个仲氢，仲氢的原子数目少，但仲氢被取代的比例（55％）反而大于伯氢（45％），说明在同样条件下，仲氢的反应活性比伯氢高。二者的活性比为：

又如异丁烷的氯化反应：

异丁烷氯化产物的比例说明，叔氢的反应活性更高，其反应活性比为：

由此，叔氢、仲氢、伯氢的反应活性比为5.06:3.7:1，即不同类型的氢被取代的活性高低顺序为：叔氢、仲氢、伯氢。

其他卤素与烷烃分子中不同氢原子的反应活性高低顺序也是如此：叔氢、仲氢、伯氢（表1-2）。

卤素的反应活性越高，则其反应的选择性越低。

之所以具有上述顺序，是与自由基的稳定性有关的。反应中生成的中间体自由基越稳定，则生成时需要的能量越低，因此反应越容易进行。自由基的稳定性可以由共价键均裂时所吸收的能量来判断，键的离解能越小，键均裂时体系吸收的能量越少，生成的自由基越稳定，反应也容易进行。C—H的离解能数据如下：

伯氢　RCH₂—H　406kJ/mol

仲氢　R₂CH—H　394kJ/mol

叔氢　R₃C—H　377kJ/mol

因此，自由基的稳定性大小次序为：

值得指出的是，在一些复杂的分子中，若中间体碳自由基的单电子p轨道处于不同的空间环境，则卤取代反应的立体选择性也可能不同。例如降冰片的氯代反应，主要得到exo-2-氯代产物。

在上述反应中，取代与桥头碳相连的碳原子上的不同氢原子，可以生成的自由基可能有两种结构A和B：

由于在B中桥头碳上的氢与自由基p轨道相距较近，具有轨道覆盖的可能，故相对比较稳定，为主要的结构形式，得到的产物主要为exo-型。

三、其他影响因素

光解法产生自由基的过程与温度无关，在较低温度下也可发生。控制反应物浓度和光强度可以调节自由基产生的速率，便于控制反应进程。

反应温度对自由基型反应有影响。反应温度提高，反应的选择性降低。表1-3列出了烷烃在不同温度下氯化反应时伯氢、仲氢和叔氢的相对反应速率。

比较氟原子和溴原子的选择性，可以看出自由基选择性效应。对于氟原子，对伯氢和叔氢的夺取的比率为1:1.8，而对于溴原子，该比率是1:1600，溴的选择性很高。对于体积很大的自由基，由于空间位阻的原因，反应的选择性可能会发生改变。例如，在硫酸中，异戊烷与N-氯二叔丁基胺和N-氯叔丁基叔戊基胺的光化学氯代反应，伯氢被夺取的速率是叔氢的1.7倍。

溶剂对自由基卤化反应有影响，能与自由基发生溶剂化的溶剂可降低自由基的活性，故自由基型卤化反应常用非极性的惰性溶剂，同时要控制体系中的水分。2，3-二甲基丁烷在脂肪族溶剂和芳香族溶剂中氯代反应的产物比例不同，例如：

可能的原因是由于芳香族溶剂与氯原子生成了配合物，活性有所降低，从而提高了氯化反应的选择性。

体系中的金属杂质会影响自由基型卤化反应，铁、锑、锡等的存在，将会引起芳环上的亲电取代。在烷基苯进行侧链上的氯化反应时，若有微量的铁等存在时，可以加入少量的三氯化磷，使铁离子配位掩蔽，以减少苯环上的取代反应。

光卤化常用测定反应液比重的方法来确定反应终点。

烷烃与溴、氧化汞在四氯化碳中回流，可以得到一溴代产物，反应生成的溴化汞容易转化为氧化汞，可循环使用。例如溴代环己烷的合成，溴代环己烷（1）是抗癫痫和痉挛药盐酸苯海索的合成中间体[王敏，宋志国等.盐业与化工，2008，37（1）：15]。

在光引发下用次氟酸三氟甲基酯与环己烷反应可以得到氟代环己烷。

在三价铁和叔丁醇过氧化物存在下，用全氟正丁基碘可以将环己烷转化为碘代环己烷。

α-氯代乙醛缩二乙醇（2）为合成抗生素药物如地红霉素和头孢霉素的中间体。