1.2　帕金森病及其诊疗技术

帕金森病（Parkinson’s Disease，PD），又称震颤麻痹，是一种多发于中老年人且随着年龄增加越来越严重的神经组织退行性疾病，其临床症状多表现为震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势不稳等[8]。随着全球老龄化社会的到来，帕金森病的患病率逐年增长，据统计，我国65岁以上人群帕金森病的患病率大约是1.7%，据此估计目前全国帕金森病患者总数超过200万人，约占全球此病患者总数的一半。尤其是晚期帕金森病患者，其生活不能自理，给社会和家庭带来了极大负担。因此，如何治疗帕金森病，一直是神经科学界关注的问题。

帕金森病是由慢性多巴胺缺失导致的一种与运动有关的疾病，早期主要通过左旋多巴（L-dopa）进行药物治疗，左旋多巴能够补充病理性多巴胺的缺失，在疾病早期能达到较好的治疗效果[9, 10]，但是随着多巴胺能神经元的大量流失，左旋多巴的效果逐渐下降，而且可能引发一些副作用，如运动障碍等[11]。当药物治疗已经不能起到较好的效果时，外科手术（如核团毁损术）被应用到疾病治疗中，核团毁损术能有效治疗产生抗药性的帕金森病患者，但是核团毁损术容易产生严重的并发症且不可逆[12, 13]，由于这一缺点，核团毁损术逐渐被高频深部脑刺激技术（DBS技术）取代。DBS技术通过外科手术将电极植入大脑基底核区域，通过输出一系列高频（大于130Hz）低幅（5V左右）电脉冲刺激病灶区，可以直接改善帕金森病患者的三大主要症状，即运动迟缓、肌肉僵直和震颤[14]。

相比核团毁损术，DBS技术具有以下优点：

（1）可逆性。核团毁损术会破坏脑内病灶区核团，破坏后不可逆，而DBS技术对脑组织破坏极小，是完全可逆的。

（2）参数可调节性。刺激电脉冲的电压、脉宽和频率可以在医生设定的范围内进行调节，以达到最佳的治疗效果。

（3）安全有效性。DBS技术是立体定向手术，属于微创手术，手术创伤小、治疗效果佳。大量患者在进行DBS技术治疗后，症状得到明显改善，生活质量显著提高，因此DBS技术在中后期帕金森病的治疗中得到了越来越广泛的应用。

1.2.1　帕金森病与神经电生理特性

随着医学的进步和神经科学的发展，帕金森病的基础研究和临床诊治都取得了显著进展，但是目前帕金森病的病因与发病机制仍未完全清楚。为了获得更为安全有效的治疗方法，国内外学者从实验和模型的角度对帕金森病的发病机制展开了大量研究，发现帕金森病的运动障碍与大脑基底核区域神经元网络的神经电生理特征具有紧密关系。

基底核区域的功能异常被认为是导致帕金森病的主要原因。基底核（Basal Ganglia，BG）由纹状体、苍白球内侧（Globus Pallidus internus，GPi）、苍白球外侧（Globus Pallidus external，GPe）、丘脑底核（Subthalamic Nucleus，STN）和黑质等部分组成，这几个部分与大脑皮层和丘脑（Th）组成负责控制运动功能的回路。其中，纹状体与STN接收大脑皮层传入的谷氨酸能的突触输入，然后将信息流传递至基底核的输出端——GPi或黑质。当纹状体中的多巴胺能神经元逐渐退化时，会引起基底核内部各个核团之间兴奋性或抑制性突触连接强度的变化，而这些兴奋性或抑制性突触连接强度的变化会导致基底核各核团神经元的动态发生变化。目前，实验研究发现的神经元放电变化主要包括放电率的变化、簇放电的出现及病理性振荡与同步等。而且，这些神经活动的变化并不是彼此孤立存在的，如簇放电的出现通常伴随神经元网络异常的同步振荡行为，簇放电的出现会极大地影响神经元的放电率。接下来，我们对在帕金森病状态下的各种神经元异常动态行为进行说明。

1．变化的神经元放电率

通过对接受MPTP治疗的猴进行基底核实验研究发现，在帕金森病状态下，STN和GPi中神经元的放电率出现了明显的增强，而GPe中神经元的放电率显著减弱[15-18]。这些通过动物观察到的实验现象也同样在帕金森病患者的电生理信号记录中得到证实[19-21]。根据这些神经元放电率的变化特征，科学家提出了放电率模型[22]。放电率模型的提出解释了这些放电率的变化来自基底核网络中直接通路和间接通路中神经活动受到多巴胺能神经元退化的扰乱。例如，纹状体中多巴胺能神经元的退化，导致其对STN神经元的抑制性减弱，从而引起了STN神经元的过度兴奋，STN又将这种兴奋传递至GPi神经元。另外，通过间接通路增加了对GPe神经元的抑制性，使GPe神经元的放电得到抑制，放电率降低。而GPi神经元放电率的增大又使其对Th核团的抑制性增强，导致Th的放电率也降低。除了上述基底核网络中各神经元放电率的变化，最近研究也表明，在帕金森病状态下，大脑皮层神经元也产生了异常的放电现象，如Ellen等人提出皮层神经元放电率在帕金森病状态下也出现了明显的降低[23]。

2．簇放电行为的出现

通过对帕金森病状态的动物和帕金森病患者的实验研究发现，STN、GPe、GPi、Th及皮层中均出现了过多的簇放电现象。其中，随着多巴胺能神经元的退化，STN中神经元最先出现了簇放电行为[24-28]。过多的簇放电行为体现在簇内单峰放电的比例增加，神经元簇放电比例增加，以及簇放电时间增加等，这种过量簇放电出现的机制引起了学者的广泛关注。部分学者认为纹状体中多巴胺能神经元的退化引起了STN中神经元的簇放电行为[29-31]。有些学者认为，GPe与STN之间的相互影响导致了这两个核团中簇放电现象的出现[32, 33]。尽管实验研究证实了在帕金森病状态下存在神经元核团的簇放电行为，但是帕金森病是否是由于簇放电引起的目前仍处于讨论状态，簇放电改变基底核中信息处理方式的机制仍需要进一步研究证明。

3．病理性振荡与同步

除了神经元放电模式的变化，另一个异常的行为就是神经元的病理性振荡活动。例如，通过采集帕金森病患者及经MPTP治疗的猴大脑实验数据发现，在病理性状态下，在GPe、GPi和STN神经元核团中都检测到了β频率段的神经元振荡活动。伴随振荡活动出现的还有基底核各核团内部及核团与核团之间的神经元同步活动[34, 35]，并且随着振荡活动的出现，这些核团内部及核团之间的同步放电会逐渐增强。研究发现，随着多巴胺药物的应用，这些异常的同步活动会逐渐减弱，因此推测出多巴胺能神经元的退化直接导致了增强的同步振荡活动。

以上神经元的电生理现象都被证明与帕金森病紧密相关，除了以上现象，Th对皮层信号的中继能力变差也被认为与帕金森病状态有关，皮层中出现的过量同步振荡也与帕金森病病理性状态相关。但是，目前关于帕金森病的真正发病机理仍存在一些争议，仍需要建立合理的数学模型，结合实验现象进一步揭示帕金森病的发病机理。

1.2.2　深部脑刺激技术

高频深部脑刺激技术被广泛地应用于诸如帕金森病、癫痫和全身性肌张力不全等运动功能障碍疾病[36-38]。目前DBS技术以开环模式进行治疗，以单边或双边植入的电极输出电脉冲，电极植入的靶区一般为Th腹外侧核团、STN或GPi等部位。电极输出连续高频的电脉冲至靶区，达到去除病理性运动症状的效果，为了优化治疗效果，电脉冲的参数可以由外科医生进行调节，常用的可调参数有脉冲幅值、脉冲宽度及脉冲占空比。但是，这些参数一旦设定会持续一个治疗周期，在这个周期内，不管患者处于疾病的哪个状态，在植入的起搏器的作用下，电极都会输出持续的高频电脉冲。适量的高频电脉冲能有效抑制病理性状态，但过度的高频刺激可能带来一些副作用和治疗风险。例如，过度刺激可能损伤语言功能，带来精神疾病，而且会加快植入设备电池的损耗，需要手术更换电池等[39]。因此，如果能根据疾病状态来实时调整DBS技术的参数，将能极大地减少副作用和治疗风险，提高DBS技术的治疗效果。

为了优化DBS技术的治疗效果，科学家提出了闭环DBS的思想，即根据疾病状态施加必要的刺激，这样可以有效减少电池的损耗。另一种优化思想是找到更加有效的刺激波形，当前的标准DBS波形采用了130Hz的高频、1～4V的幅值及60μs的脉冲宽度，是否存在更加有效又节能的波形参数仍处于研究中。上述两种优化思想的实现都需要准确量化DBS刺激引起的大脑病理性信号变化，即量化DBS输入与大脑病理性信号变化的输入−输出关系。要量化这种关系，最重要的就是找到能表征疾病治疗状态的生物标识。

经过大量理论和实验的研究，目前已经发现有几种电生理信号能表征DBS的治疗效果：

（1）β频带的振荡（13～35Hz），实验研究发现在DBS刺激下，随着症状的改善，β振荡能得到有效抑制[40-42]。

（2）STN或GPi核团内神经元的同步振荡，如Eusebio等人的研究发现肌肉僵直等症状的改善伴随STN中神经元病理性的同步减弱[43, 44]。

（3）Th对感觉运动皮层信号中转能力的减弱，如Guo等人通过计算模型的研究发现，在病理性状态下，由于GPi传送至Th的突触信号发生节律性振荡，使Th对运动皮层信号的中转能力减弱[45, 46]。

除上述公认的帕金森病电生理信号表征外，随着最近对皮层网络的研究发现，皮层中的病理性振荡与同步也与帕金森病的发生有密切关系。基于上述研究结果，目前控制理论的科学家结合神经科学的研究，将控制理论应用到对神经网络的调制中，本书将重点介绍控制理论与神经科学的交叉应用。