非甾体抗炎药（NSAIDs）在慢性疼痛和炎症性疾病中应用广泛，比如风湿性关节炎、骨关节炎。同样，在急性疼痛如创伤、头痛、肌肉骨骼损伤、癌症以及手术以后都被大量使用。NSAIDs治疗术后急性疼痛是安全有效的。除非有禁忌证，所有外科手术患者的多模式镇痛中都必须24h覆盖非甾体抗炎药。因此NSAIDs是一类最常应用的药物。但是应用NSAIDs也会带来很多问题。

随着年龄的增长，许多慢性疼痛比如骨关节炎引起的疼痛会加重。这就会导致一个棘手的问题，就是NSAIDs的滥用。一项流行病学调查显示英国超过60岁人群中有15%的人长期服用NSAIDs，美国达到10%，而瑞典超过65岁人群中则有17%的人长期服用此类药物。在瑞典的这项研究中同时发现超过30%的服用NSAIDs的患者在同时服用抗血栓药物，12%的女性患者同时在服用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。在老年患者中，NSAIDs介导的不良反应随着年龄的增加而增加。在老年患者中住院的主要原因之一就是应用了NSAIDs。对1 756例> 65岁的住院老年患者进行统计发现，由于NSAIDs的不良反应而住院的患者占到了第一位。由于一些NSAIDs是非处方药，因此NSAIDs的使用是不受控制的。在荷兰，一项超过10年的调查研究显示10%的NSAIDs是用在有肾脏、胃肠道和心血管风险的患者身上的，其中6.8%的患者有高风险的心血管事件可能。澳大利亚的一项研究显示NSAIDs应用人群中分别有16%、15.9%和20%的人有高血压、肾脏疾病和心血管疾病。低剂量非处方的NSAIDs并不会加重胃肠道出血和肾脏功能不全的风险。但在实际生活中，胃肠道出血普遍发生在应用NSAIDs的患者中，因为实际应用和临床研究完全不是一回事，实际上长时间大剂量应用并且没有合并胃保护剂（质子泵抑制剂）的患者比比皆是。NSAIDs的随意应用发生在世界各地。在美国，超市就可以买到；在德国，药店可以买到；在英国，布洛芬、对乙酰氨基酚、阿司匹林可以在超市买到。除了可以随意买到的风险，大剂量、长期使用（超过3个月）NSAIDs就更加多见了，而医生可能根本不了解每一个患者的服药情况。因此，对NSAIDs的应用以及它所带来的不良反应需要重新重视，尤其是在老年患者中的应用。

通常副作用分为“靶向相关”和“非靶向”的作用。“靶向相关”的副作用更容易理解和预测。但是，“靶向相关”的副作用也是不可避免的，由于都是作用同一种受体或酶，想要区分作用于同一种“靶”的药物也是很难的。所以，对于所有NSAIDs而言，想要区分这些药的副作用就一直是争论和分析的焦点。

NSAIDs通过抑制环氧化酶COX-1和COX-2来发生作用。COX是NSAIDs的主要作用靶物质，因此环氧化酶的主要生理作用就是造成副作用的原因。环氧化酶的主要作用包括维持消化道黏膜的完整性（主要COX-1），消化道动力、血流动力学控制和肾功能调节（主要COX-2）。COX-1和COX-2还表达在血管和肺上。

“非靶向”的副作用一般是在临床试验以及上市后发现的，可能和一个分子中的某一部分相关，可能和一类药物中的一种化合物有关。比如过敏和肝脏毒性不应该是NSAIDs的副作用，但是在上市以后却被报道有这方面的副作用且被撤回的药物就有氨苯酰二甲基吡咯乙酸（zomepirac）、溴芬酸（bromfenac）、异丁芬酸（ibufenac）和苯 洛芬（benoxaprofen）。吲哚美辛则被发现在老年患者中会发生中枢神经系统的副作用包括眩晕或定向障碍而导致摔倒风险增加。这些副作用甚至都不清楚是否和COX抑制作用相关。以下主要介绍“靶向相关”的副作用。

NSAIDs黏膜屏障损害作用是最严重的副作用之一，在任何一种抑制COX-1的药物中都应当考虑到。据估计发生胃肠道副作用的概率可以占到长期应用NSAIDs人群的30%，但如果是低剂量短期应用则胃肠道副作用的发生率则和未服药者相当。这些胃肠道的副作用有轻有重。轻的症状有“胃病样的不舒服”、胀气感、反酸、轻度疼痛以及没有食欲（尤其在老年患者中可能为唯一的症状但常导致体重急剧下降），而通过胃镜检查并没有发现任何组织结构上的损害。重的症状包括内镜下显示胃组织有病灶（溃疡、多发性小糜烂灶）伴或不伴出血、胃出血，甚至导致住院或死亡。假如有10%～20%服用NSAIDs的人群出现过任何形式的胃肠道副作用，假设1.5%～30%发生溃疡，那么根据10～30倍的比例测算，则每年会有0.08%的人会由于出血而导致死亡。在最近的一篇综述中，在服用NSAIDs至少3个月的患者中发现有15%～35%的患者出现了内镜证实的溃疡。在一项多中心、前瞻性研究中发现在1 231例患者中，服用NSAIDs的患者中有6.14%出现了消化道出血，而没有服用NSAIDs的患者中只有0.54%的患者出现了消化道出血。在德国的一项研究中，1 220例长期服用NSAIDs的患者（> 2个月）中就有一例因为胃肠道副作用而导致死亡，这甚至比车祸发生率还高。美国的一项研究表明，在2 000例因为消化道溃疡住院的患者中，其中服用NSAIDs的患者的死亡率大约为35%，是不服用NSAIDs患者的两倍。在德国，因为这一原因而死亡的患者占到了药物相关性死亡的15%，大约为每年20 000例。

随着年龄的增长，由于消化性溃疡而住院的患者急剧增加。这是由于黏膜的老化、变薄，血管脆性增加，COX表达减少，黏膜屏障萎缩。

由于COX的黏膜保护作用主要和COX-1有关，选择性的COX-2抑制剂被认为可以减少上消化道副作用的发生。但是最近的荟萃分析显示，这一优势并没有像想象中那么明显，事实上所有的NSAIDs都有引起上消化道并发症的风险只不过程度不同而已。

质子泵抑制剂（PPI）如奥美拉唑与非选择性的NSAIDs合用是可以有效降低NSAIDs引起的消化道损伤（可以减少高达70%的溃疡发生率），在治疗指南中是被强烈推荐的。但是值得注意的是PPI减轻NSAIDs消化道毒性反应的作用只是对内镜下没有溃疡的患者而言。对于幽门螺杆菌阳性的患者则要积极杀菌，因为NSAIDs和幽门螺杆菌是可以协同作用而产生副作用的。

PGE ₂在肾脏参与肾素的释放，具有舒张肾脏血管床、降低血管阻力、增加肾脏灌注的作用。COX-1可在血管内皮细胞中持续表达，催化产生生理需要的PGE ₂，因此以往认为COX-1在调节血流动力学方面起主导作用。但有研究显示，在肾脏血管、髓质间质细胞和致密斑中可检测到COX-2的表达。

传统NSAIDs抑制COX-1和COX-2的表达，进而导致PGE ₂下降，出现水电解质失衡。选择性COX-2抑制剂是否较传统NSAIDs更有保护肾脏的优势？测试正常受试者的血压、肾钠排泄率、肌酐清除率和体重变化的结果显示，标准剂量的塞来昔布、罗非昔布、双氯芬酸或者萘普生对上述指标均无明显影响。生理状态下，前列腺素在维持基本肾功能方面不起主要作用。但在血容量不足的情况下，前列腺素通过其舒血管作用维持肾脏灌注和肾小球滤过率。COX-2表达增多时，抑制肾小管对钠的重吸收，使排钠增多。患有肝脏疾病或充血性心力衰竭的患者服用选择性COX-2抑制剂导致COX-2表达下降，可促进肾小管对钠的重吸收，减少水钠排泄，导致肾小球滤过率下降，加重钠、钾潴留。因此，高血压和心力衰竭患者应慎用COX-2抑制剂。在老年患者中由于合并疾病增多，导致合并用药增多，像肾素血管紧张素抑制剂、利尿剂以及一些有肾脏损害的抗生素合并应用都可导致风险增加。在丹麦的一项研究中，在36%的需要肾替代治疗的终末期老年肾病患者中，在以前的3年中都有服用NSAIDs的历史。

对心血管系统副作用的担忧始发于2000年，Bombordier等在研究罗非昔布的胃肠道安全性（VIGOR试验）时发现该药能引起严重的心血管系统不良反应。该研究纳入8 076例类风湿关节炎患者，比较了服用选择性COX-2抑制剂罗非昔布（50mg，1/d）组和传统NSAIDs萘普生（500mg，2/d）组患者不良反应的发生率。结果显示，罗非昔布组患者的血栓发生率是萘普生组的4倍。由于罗非昔布可致严重心血管事件且发生率高，2004年默克公司宣布将该药撤市。由此，人们也很自然地推断可能所有的COX-2抑制剂都有同样的心血管安全性顾虑。虽然随后的CLASS试验并未发现塞来昔布与传统NSAIDs在心血管不良反应发生率上存在差异，人们推断可能是由于塞来昔布与罗非昔布化学结构上的不同所致。在选择性COX-2抑制剂中，与磺酰基类COX-2抑制剂罗非昔布相比，磺胺类COX-2抑制剂塞来昔布的脂溶性更强，具有稳定细胞膜的作用。罗非昔布较强的水溶性可破坏细胞膜结构，使更多的氧自由基进入细胞内，提高氧化应激水平，使脂蛋白更易被氧化。其机制可能与磺酰基和磷脂相互作用导致磺酰基物理化学性质的改变，最终引起自由基离子的渗透性增加有关。这可能是罗非昔布能增加心血管风险的机制之一。

虽然如此，人们对NSAIDs的心血管副作用的担忧仍然存在，尤其是COX-2抑制剂。由此2005年美国辉瑞公司宣布将对比塞来昔布、布洛芬和萘普生在心血管高危风险患者中的安全性情况，即后来的PERCISION研究。2016年11月12～16日，AHA年会再次在美国路易斯安那州新奥尔良召开，会议发布了数个大型临床试验的最新结果，其中关于NSAIDs的心血管安全性问题的PRECISION研究受到了广泛瞩目。

PRECISION研究是一项双盲、三重模拟、随机、多中心、3组平行设计的研究，旨在评估塞来昔布对比布洛芬或萘普生的总体安全性。研究入选了24 081例合并心血管疾病或有心血管疾病高危因素，患骨关节炎（90%）或类风湿性关节炎且需要长期应用NSAIDs的患者，将其随机分为塞来昔布（100mg，2/d）组、布洛芬（600mg，3/d）组及萘普生（375mg，2/d）组，并可调整NSAIDs剂量以达到疼痛缓解的目标。为加强护胃，每位患者每日予以口服埃索美拉唑20～40mg进行预防。研究中45%的患者既往曾应用阿司匹林。研究的主要终点为满足抗血小板研究协作组（APTC）定义的复合终点（如心血管死亡、出血性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）。参与研究的患者来自13个国家的924家中心，平均年龄为（63 ± 9.4）岁，白种人及女性比例分别为74.3%和64.1%，3组患者的基线特征差异无统计学意义。平均随访（34.1 ± 13.4）个月后，塞来昔布组、萘普生组和布洛芬组分别有188例、201例和218例患者达到主要终点。与布洛芬及萘普生相比，塞来昔布的主要APTC终点呈现非劣效性；主要不良心血管事件、心血管死亡、全因死亡发生风险差异无统计学意义；主要胃肠道事件风险和肾脏损害风险显著降低。进一步亚组分析显示，阿司匹林的应用对患者上述主要APTC终点无影响。

PRECISION研究发布后的评价可谓毁誉参半，支持者认为如此大样本长周期的研究可以支持塞来昔布的安全性，也认为不该由一项临床试验的结果就否定一整类药物；反对者则认为研究的设计尚存在不足，长期服用的阿司匹林也有抑制血小板COX-1、减少TXA ₂产生的作用。尽管如此，临床试验的主要研究者，美国克利夫兰医学中心的Steven Nissen教授坚信，本研究至少强有力地挑战了萘普生心血管安全性最优的地位，因研究显示3种NSAIDs的心血管安全性无差别，且萘普生并未显示出优于其他两种药物的安全性。

而在2004年被默克公司撤回的罗非昔布则有可能在14年后重返市场。血友病患者的出血血液在关节内存留，从而出现严重疼痛。目前，许多血友病患者依赖阿片类镇痛药，虽然阿片类药物会上瘾，但是几乎所有其他的镇痛药都会增加出血的风险。可是，罗非昔布却不会增加出血风险。最近，美国FDA给予了罗非昔布孤儿药资格，如果重返市场，罗非昔布的前景会不会比仅仅用于血友病患者身上更广阔？

我们希望未来能有更多优质的随机对照研究，为临床医生选择最利于心血管患者的NSAIDs提供充分的参考依据。

对于NSAIDs的是是非非，从1898年德国拜耳药厂合成阿司匹林开始到2018年罗非昔布在撤回14年后可能重返市场一直没有停歇过，也反映出这一类药物应用广泛和受关注程度。

在应用过程中，我们要注意从患者出发，全面评估胃肠道、肾脏、心血管等各个脏器功能以及合并用药情况，个体化用药，尽量避免大剂量长期使用。尽量推荐理疗、减肥、锻炼等非药物治疗并及时评估药效和副作用情况，及时调整剂量，合理用药，避免滥用。