第三章　神经系统疾病常用药物评价

主要为对症治疗，包括维持生命体征和处理并发症。

缺血性卒中急性期血压升高通常不需特殊处理（高血压脑病、蛛网膜下腔出血、主动脉夹层分离、心力衰竭和肾衰竭除外），除非收缩压＞200mm Hg或舒张压＞110mm Hg及平均动脉压＞130mm Hg。即使有降压治疗指征，也需慎重降压，首选容易静脉滴注和对脑血管影响小的药物（如拉贝洛尔）。避免舌下含服钙通道阻滞药（如硝苯地平）。如果出现持续性低血压，需首先补充血容量和增加心输出量，如上述措施无效，必要时可应用升压药。

根据2014年美国心脏协会和美国卒中协会（American Heart Association，AHA/American Stroke Association，ASA）卒中二级预防指南：缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）患者，初始发病几天内，未经治疗的血压≥140/90mm Hg时，启动降压治疗。但对血压＜140/90mm Hg患者来说，启用降压治疗的效果不明确（推荐类别Ⅱb类，证据等级C级）。对缺血性卒中或TIA时间较长，并进行过降压治疗以防止卒中复发或其他血管事件的患者，应恢复降压治疗（Ⅰ类，证据等级A级）。降压目标因人而异，但是实现血压＜140/90mm Hg的目标是合理的（Ⅱa类，证据等级B级）。对近期发生过腔隙性卒中的患者，合理的降压目标是：收缩压＜130mm Hg（Ⅱb类，证据等级B级）。

脑卒中急性期高血糖较常见，可以是原有糖尿病的表现或应激反应。应常规检查血糖，当超过11.1mmol/L时应立即予以胰岛素治疗，将血糖控制在8.3mmol/L以下。开始使用胰岛素时应每1～2小时监测血糖一次。偶有发生低血糖，可用10%～20%葡萄糖口服或注射纠正。

多见于大面积梗死，脑水肿常于发病后3～5天达高峰。治疗目标是降低颅内压、维持足够脑灌注和预防脑疝发生。可应用20%甘露醇每次125～250ml，静脉滴注，6～8小时1次；对心、肾功能不全患者可改用呋塞米每次20～40mg，静脉注射，6～8小时1次；可酌情同时应用甘油果糖每次250～500ml，静脉滴注，1～2次/d；还可用注射用七叶皂苷钠和白蛋白辅助治疗。

脑卒中患者（尤其存在意识障碍者）急性期容易发生呼吸道、泌尿系感染等，是导致病情加重的重要原因。患者采用适当的体位，经常翻身叩背及防止误吸是预防肺炎的重要措施，肺炎的治疗主要包括呼吸支持和抗生素治疗；尿路感染主要继发于尿失禁和留置导尿，尽可能避免插管和留置导尿，间歇导尿和酸化尿液可减少尿路感染，一旦发生应及时根据细菌培养和药敏试验结果应用敏感抗生素。

高龄和重症脑卒中患者急性期容易发生应激性溃疡，建议常规应用静脉抗溃疡药（H ₂受体拮抗药）；对已发生消化道出血患者，应进行冰盐水洗胃、局部应用止血药（如口服或鼻饲云南白药、凝血酶等）；血量多引起休克者，必要时需要输注新鲜全血或红细胞成分。

高龄、严重瘫痪和心房纤颤均增加深静脉血栓形成的危险性，同时DVT增加了发生肺栓塞（PE）的风险。应鼓励患者尽早活动，下肢抬高，避免下肢静脉输液（尤其是瘫痪侧）。对有发生DVT和PE风险的患者可预防性药物治疗，首选低分子量肝素4 000U，皮下注射，1～2次/d；对发生近端DVT、抗凝治疗症状无缓解者应给予溶栓治疗。

包括超早期溶栓治疗、抗血小板治疗、抗凝治疗、抗动脉粥样硬化斑块和细胞保护治疗等。

急性脑梗死病灶由中心坏死区及周围的缺血半暗带组成。坏死区中脑细胞死亡，但缺血半暗带由于存在侧支循环，尚有大量存活的神经元。如果能在短时间内迅速恢复缺血半暗带血流，该区脑组织损伤是可逆的，神经细胞可存活并恢复功能。缺血半暗带脑细胞损伤的可逆性是缺血性脑卒中患者急诊溶栓的病理学基础。缺血半暗带脑组织损伤的可逆性是有时间限制的，即治疗时间窗（therapeutic time window，TTW）。如果脑血流再通超过TTW，脑损伤可继续加剧。研究证实，脑缺血超早期治疗时间窗一般不超过6小时。

溶栓治疗是目前恢复血流最重要的措施，重组组织型纤溶酶原激活剂阿替普酶（recombinant tissuetype plasminogen，rt-PA）和尿激酶（urokinase，UK）是我国目前使用的主要溶栓药，目前认为有效抢救半暗带组织的时间窗为4.5小时内或6小时内。

rt-PA是一种糖蛋白，可直接激活纤溶酶原转化为纤溶酶。当静脉给药时，其在循环系统中表现出相对非活性状态。与纤维蛋白结合后激活，诱导纤溶酶原转化为纤溶酶，导致纤维蛋白降解，血块溶解。

尿激酶直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，能催化裂解纤溶酶原成纤溶酶，后者不仅能降解纤维蛋白凝块，亦能降解血液循环中的纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，从而发挥溶栓作用，还能提高血管ADP酶活性，抑制ADP诱导的血小板聚集，预防血栓形成。

静脉溶栓的适应证与禁忌证：

①年龄18～80岁。②发病4.5小时以内（rt-PA）或6小时（尿激酶）。③脑功能损害的体征持续存在超过1小时，且比较严重。④脑CT已排除颅内出血，且无早期大面积脑梗死影像学改变。⑤患者或家属签署知情同意书。

①既往有颅内出血，包括可疑蛛网膜下腔出血；近3个月有头颅外伤史；近3周内有胃肠或泌尿系统出血；近2周内进行过大的外科手术；近l周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺。②近3个月内有脑梗死或心肌梗死史，但不包括陈旧小腔隙梗死而未遗留神经功能体征。③严重心、肝、肾功能不全或严重糖尿病患者。④体检发现有活动性出血或外伤（如骨折）的证据。⑤已口服抗凝药，且INR＞1.5；48小时内接受过肝素治疗（APTT超出正常范围）。⑥血小板计数低于100×10 ⁹/L，血糖＜2.7mmol/L。⑦血压：收缩压＞180mm Hg或舒张压＞100mm Hg。⑧妊娠。⑨不合作。

静脉溶栓的监护及处理：①尽可能将患者收入重症监护病房或卒中单元进行监护。②定期进行神经功能评估，第1小时内每30分钟1次，以后每小时1次，直至24小时。③如出现严重头痛、高血压、恶心或呕吐，应立即停用溶栓药物并行脑CT检查。④定期监测血压，最初2小时内每15分钟1次，随后6小时内每30分钟1次，以后每小时1次，直至24小时。⑤如收缩压≥180mm Hg或舒张压≥100mm Hg，应增加血压监测次数，并给予降压药物。⑥鼻饲管、导尿管及动脉内测压管应延迟安置。⑦给予抗凝药、抗血小板药物前应复查颅脑CT。

根据2018年美国卒中协会急性缺血性卒中早期管理指南：有关发病3～4.5小时急性缺血性卒中的静脉溶栓治疗，包括：年龄上限为80岁；正在使用抗凝药物；美国国立卫生研究院卒中量表（NIH Stroke Scale，NIHSS）＞25；兼有症状性脑卒中和糖尿病病史者。但特别提出，脑CT显示早期脑梗死改变（不仅指低密度改变，还包括其他改变）大于1/3大脑中动脉分布区，也作为禁忌证。超出静脉溶栓治疗时间窗后，新指南推荐可以考虑用CT灌注、MRI灌注和弥散成像等影像学技术评估梗死核心和半暗带，选择适合急性再灌注治疗的患者。新指南更加强调“时间就是大脑”的理念。新指南明确规定，适合静脉溶栓治疗的患者，其到院用药时间（关注rt-PA给药时间）应在60分钟内；并要求医疗系统应该设定目标，将卒中患者到达医院60分钟内得到治疗的百分比提高到至少80%。在溶栓治疗关键流程方面，新指南较旧指南解释得更加清楚。新指南明确指出，在使用静脉溶栓治疗之前，只有血糖的测定是必需的。近期未使用口服抗凝药或肝素的患者，静脉溶栓治疗可开始于凝血试验结果获得前，但若INR＞1.7，或PT异常增高超出实验室正常标准，应该停止治疗。无血小板减少症病史的患者，静脉溶栓治疗可开始于血小板计数结果获得前，但若血小板计数＜100×10 ⁹/L，应该停止治疗。虽然如同任何将可能带来较高风险的治疗一样，必须明确患者对溶栓治疗的知情权；但在许多情况下，由于患者不能胜任且无合法授权代理人，无法得到知情同意。当卒中患者缺乏能力且在治疗窗内无法得到替代形式的知情同意时，FDA、美国卫生部及世界医学协会均支持使用阿替普酶（rt-PA）静脉溶栓治疗。这完全符合伦理要求和法律规定。

动脉溶栓使溶栓药物直接到达血栓局部，理论上血管再通率应高于静脉溶栓，且出血风险降低。然而其益处可能被溶栓启动时间的延迟所抵消。与静脉溶栓相比，可适当减少剂量，需要在DSA监测下进行。适应证、禁忌证、并发症与静脉溶栓类似。

常用抗血小板聚集药包括阿司匹林（aspirin，ASA）和氯吡格雷（clopidogrel）。

阿司匹林抑制血小板血栓素A ₂（TXA ₂）的生成从而抑制血小板聚集，其机制为不可逆地抑制环加氧酶的合成；由于血小板内这些酶不可再合成，所以此抑制作用尤为显著。因此它可广泛应用于心、脑血管疾病。

氯吡格雷选择性地抑制腺苷二磷酸（adenosinediphosphate，ADP）与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。氯吡格雷必须经生物转化才能抑制血小板的聚集。氯吡格雷还能阻断其他激动剂通过释放ADP引起的血小板聚集。其对血小板ADP受体的作用是不可逆的，因此暴露于氯吡格雷的血小板的整个生命周期都受到影响，血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新一致。

未行溶栓的急性脑梗死患者应尽早服用阿司匹林，100～325mg/d，但一般不在溶栓后24小时内应用阿司匹林，以免增加出血风险。急性期后可改用预防剂量（50～150mg/d）。对于不耐受阿司匹林患者可改用氯吡格雷。美国2018年指南中建议：对缺血性小卒中或TIA患者发病24小时内，建议使用阿司匹林联合氯吡格雷，持续治疗90天（Ⅱb类，B级）。

主要包括肝素、低分子量肝素和华法林。一般不推荐急性缺血性卒中后急性期应用抗凝药来预防卒中复发、阻止病情恶化或改善预后。但对于长期卧床，特别是合并高凝状态有形成深静脉血栓和肺栓塞的趋势者，可以使用低分子量肝素预防治疗。对于心源性卒中、基底动脉梭形动脉瘤、颈动脉夹层、卵圆孔未闭等特殊情况的患者，可应用华法林或新型口服抗凝药（NOAC）治疗。

凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ-羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K的参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2，3-环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用。

NOAC以凝血瀑布中单个凝血因子为靶点，主要为Ⅹa因子和Ⅱa因子。NOAC不但能与游离的凝血因子结合，还能与血栓结合型的凝血因子结合，抑制其活性而发挥抗凝作用。Ⅹa因子抑制剂减少凝血酶生成，但不影响已生成的凝血酶活性，对生理性止血功能影响小。与凝血酶比较，Ⅹa因子作用较单一，仅有促进凝血和炎症反应的作用。

脑保护剂包括自由基清除剂、阿片受体拮抗药、电压门控性钙通道阻滞药和兴奋性氨基酸受体拮抗药等，可通过降低脑代谢、干预缺血引发细胞毒性机制减轻缺血性脑损伤。但大多数脑保护剂在动物实验中显示有效，尚缺乏多中心、随机、双盲的临床试验研究证据。

①降纤治疗：可选药物有巴曲酶、降纤酶和安克洛酶等，使用中应注意出血并发症。对不适合溶栓并经过严格筛选的脑梗死患者，特别是高纤维蛋白血症者可选用降纤治疗（Ⅱ级推荐，B级证据）。②中药制剂：临床中应用丹参、三七和葛根素等，以通过活血化瘀改善脑梗死症状，但目前尚缺乏大规模临床试验证据。

目前尚无足够证据证明低剂量溶栓药物治疗急性缺血性脑卒中是否比高剂量更为安全和有效，亦不能作出一种溶栓药物比另一种更好或哪种给药途径更佳的结论。常用溶栓药物见表3-1。

目前临床上使用的抗血小板药物分为血栓素A ₂（TXA ₂）抑制剂、腺苷二磷酸（ADP）P2Y12受体拮抗剂、血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂、蛋白酶激活受体拮抗剂等多种。但在这些药物中，只有阿司匹林和氯吡格雷受到多国脑卒中诊疗指南的强烈推荐。阿司匹林和氯吡格雷的比较见表3-2。

血栓栓塞性并发症是房颤致死致残的主要原因，而脑卒中是最为常见的表现类型。目前已有多种口服抗凝药物已经或即将应用于临床，如华法林、达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等。

华法林在房颤患者缺血性卒中的预防中一直发挥着重要作用。该药通过减少凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ与Ⅹ的活化等环节发挥抗凝作用。只有所有依赖于维生素K的凝血因子全部被抑制后才能发挥充分的抗凝作用，因此华法林的最大疗效多于连续服药4～5天后达到，停药5～7天后其抗凝作用才完全消失。

华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90分钟后血药浓度达峰值，半衰期36～42小时，在血液循环中与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢。华法林相关的药物基因多态性与细胞色素P4502C9（CYP2C9）和维生素K环氧化物还原酶复合体1（VKORC1）某些位点的多态性有关。先天性华法林抵抗的患者需要高出平均5～20倍的剂量才能达到抗凝疗效，可能与华法林和肝受体的亲和力不同有关。

在应用华法林治疗过程中，应定期监测INR并据此调整华法林剂量，将INR控制在2.0～3.0。INR的监测频度应视患者具体情况而定。应用华法林治疗初期，至少应每3～5日检测一次INR。当INR达到目标值且华法林剂量相对固定后，每4周检测一次即可，稳定的患者最长可3个月检测一次。如在华法林治疗过程中患者应用了可能影响华法林作用的药物或发生其他疾患，则应增加检测频度，并视情况对华法林剂量作出调整。INR异常需采取的措施见表3-3。

增强华法林抗凝作用的常用药物包括：抗血小板药、非甾体抗炎药、奎尼丁、水合氯醛、氯霉素、丙米嗪、西咪替丁等。一些广谱抗生素可因减少维生素K的合成而增强华法林的作用。减弱华法林抗凝作用的常用药物包括：苯巴比妥、苯妥英钠、维生素K、雌激素、制酸药、缓泻药、利福平、氯噻酮、螺内酯等。一些中药（如参类、当归、银杏等）可对华法林的抗凝作用产生明显影响，故同时接受中药治疗时亦应加强监测。一些食物（如西柚、杧果、大蒜、生姜、洋葱、海带、花菜、甘蓝、胡萝卜等）也可增强或减弱华法林的抗凝作用，在用药过程中也需注意调整剂量。

我们建议对于CHADS ₂评分≥2时使用抗凝药物，1分且不适于或不接受抗凝药物治疗的房颤患者选用阿司匹林（75～100mgq.d.）治疗；CHADS ₂为0分者一般无需阿司匹林治疗。

新型口服抗凝药仅在有限的非瓣膜病房颤患者中进行了评价，在瓣膜病的房颤没有证据，在非瓣膜病的房颤治疗中还有一些临床问题尚未明确。总体上，与华法林比较，NOAC的共同优势是固定剂量、无常规监测凝血、药物/食物相互作用很少等（表3-4）。

指南建议推荐下列情况下考虑NOAC：①不愿或不能接受华法林治疗的患者，包括不能或不愿监测INR。②未经过抗凝治疗的患者。③以往使用华法林出现出血或INR不稳定的患者。

NOAC以凝血瀑布中单个凝血因子为靶点，主要为Ⅹa因子和Ⅱa因子。NOAC不但能与游离的凝血因子结合，还能与血栓结合型的凝血因子结合，抑制其活性而发挥抗凝作用。Ⅹa因子抑制剂减少凝血酶生成，但不影响已生成的凝血酶活性，对生理性止血功能影响小。与凝血酶比较，Ⅹa因子作用较单一，仅有促进凝血和炎症反应的作用。常用新型口服抗凝药的比较见表3-5。

服用新型口服抗凝药无须进行常规凝血监测。定量评价NOAC抗凝强度的实验室指标在临床中并非常规。INR不适于监测NOAC。蝰蛇凝血时间（ECT）可定量评估达比加群酯的活性，如ECT升高3倍提示出血风险增加。稀释的凝血酶时间（DTT）与达比加群酯的血浆浓度呈直线相关。如DTT正常说明达比加群酯相关的临床抗凝作用存在。部分活化的凝血酶原时间（APTT）可以定性评价达比加群酯的水平和活性，但不同APTT试剂的敏感性差异很大。但是遇到急诊手术时，还不清楚安全的DTT界值。显色底物法抗Ⅹa因子活性可测定利伐沙班和阿哌沙班的血浆浓度。但是，还不清楚提示出血或血栓危险升高的界值。

①血栓风险极高同时出血风险极低的患者可以选择达比加群酯150mg，每日2次，或阿哌沙班5mg，每日2次。②肾功能不全或合并消化系统疾病的患者可优先考虑Ⅹa因子抑制剂。③伴心肌梗死病史的患者可选择利伐沙班。④出血危险较高者，可选择达比加群酯110mg，每日2次或阿哌沙班5mg，每日2次。⑤卒中二级预防患者可选择Ⅹa因子抑制剂或达比加群酯150mg，每日2次。⑥依从性差的患者，利伐沙班和艾多沙班可以每日1次给药。⑦常规剂量抗凝治疗无效时，如华法林已调到INR（2～3），建议给予较高剂量的NOAC。

停用华法林后监测INR，当INR＜2.0时，立即启用NOAC（注：利伐沙班说明书建议INR＜3.0即可给药）。

两者合用直至INR达到目标范围，需注意：合用期间监测INR的时间应该在下一次NOAC给药之前；NOAC停用24小时后监测INR来确保华法林达到目标强度；换药后1个月内密切监测以确保INR稳定（至少3次INR在2～3）。服用达比加群酯的患者，应该根据肾功能评估给药时间，CrCl≥50ml/min者，停用达比加群酯3天前开始给予华法林，CrCl30～50ml/min，停达比加群酯前2天给予华法林，Cr Cl

15～30ml/min，停药1天前给予华法林。

从一种NOAC转换为另外一种时，下次服药时即可开始服用新NOAC，注意肾功能不全患者可能需要延迟给药。

从注射用抗凝药物转换为NOAC，普通肝素停药后即可服用NOAC；低分子量肝素：下次注射低分子量肝素时服用NOAC。从NOAC转换为注射用抗凝药物时，在下次服药时给予注射用抗凝药物。注意慢性肾脏疾病患者NOAC半衰期延长，需延迟给药。

术前NOAC停药时间见表3-6。

NOAC合并严重出血，尤其是颅内出血的风险低于华法林。所有NOAC没有特异性拮抗剂，也没有常用的定量评价的实验室检测方法。对于出血的处理还需要随着NOAC的广泛使用而逐步积累经验。重要的是，NOAC半衰期短，停药后12～24小时抗凝作用基本消失。因此，要了解患者最后一次服药的时间和剂量，以及可能存在的影响药动学的因素，如肾功能、合并用药等。

一般辅助性措施包括：停药、压迫止血、外科手术止血，给予补液和血流动力学支持治疗，保证足够的血容量和血小板计数正常。服用达比加群酯的患者发生出血，应该充分利尿，透析有效但是经验不多，但透析对清除Ⅹa因子抑制剂可能无效。

致命性出血通常指重要脏器的严重出血，如颅内出血。基于为数不多的动物实验和体外研究证据，致命出血的患者可考虑输注浓缩凝血酶原复合物（PCC）或活化的凝血酶原复合物，PCC剂量为25U/kg（可重复1～2次）。重组因子Ⅶa的疗效还有待评价，还可以考虑给予抗纤溶剂和去氨加压素（desmopressin）。新鲜冷冻血浆对于逆转抗凝作用不大，但是可用于扩容。传统抗凝药物的特异性拮抗剂对于逆转NOAC无益，如维生素K和鱼精蛋白。发生出血后，应由相关多学科联合会诊进行治疗决策，包括心血管内科、急诊科和血液科等。