四、口服降糖药的问世与发展

（一）磺脲类降糖药

1.第一代磺脲类降糖药

1956年，早期引入的化合物氯磺丁脲（BZ-55）和甲苯磺丁脲（D-860）投入使用，对2型糖尿病可改善临床症状，纠正异常代谢，降低血糖等，是糖尿病患者治疗的主要药物之一；临床使用可改善代谢但并不能减少慢性并发症的发展，并可增加心血管并发症的死亡率。至20世纪90年代初期，第二代磺脲药以优降糖为代表在临床上得到广泛应用，作为一线用药。于90年代末期以格列齐特、格列本脲、格列喹酮等为代表的第三代磺脲类药物出现。磺脲类药物是一个成员众多的大家族，近年来，不断有新品种格列美脲和剂型、格列吡嗪控释片、格列齐特缓释片面世。临床第一代已基本被淘汰，应用较多的是第二代和第三代磺脲类药物。由于磺脲类药物品种众多，各种磺脲类药物的药动学、药效学、不良反应等有诸多差异，因此，必须选择合适的药物。现第三代仍是临床上2型糖尿病的一线用药，主要通过刺激胰岛素分泌而发挥作用，餐前半小时服药效果最佳。第二代磺脲类药物迟早被取代，优降糖是最早应用于临床的第二代磺脲类药物，是降糖效果最强、作用持续时间最长的一种磺脲类降糖药。一般口服后20～30分钟起效，高峰在2～6小时，其半衰期为10～16小时，作用持续时间长达24小时。优降糖主要在肝脏中代谢，其代谢产物的50%经胆道排出，50%经肾脏排出。优降糖最常见、最严重的副作用是低血糖，严重时足以致死，临床已不常用。

2.第二代磺脲类药物

（1）达美康：口服后30分钟起效，2～6小时达高峰，半衰期10～12小时，作用持续时间为12～24小时，属于中效制剂。该药主要在肝脏代谢，60%～70%从肾脏排泄。作用比较温和，药效持续时间比较长。除了刺激胰岛素分泌以外，达美康还有降低血液黏稠度，减少血小板凝聚性，预防和治疗糖尿病血管并发症的作用，适用于有心血管并发症、高黏滞血症以及老年糖尿病患者，是应用较多的磺脲类降糖药物之一。达美康每片80mg，餐前半小时口服。开始每日40～80mg，每日1～2次，每日最大剂量为320mg（4片），分2～3次服用，血糖稳定后可改用维持量。

格列齐特缓释片：该药吸收好，生物利用度高，有效剂量每片30mg，每日剂量范围30～120mg，每日1次给药，早餐前服用，可以平稳控制全天血糖，使低血糖事件发生率较低，在肥胖患者中不会引起体重增加，伴有心血管疾病的糖尿病患者也可以安全使用。

（2）格列吡嗪：本药吸收完全而迅速，服药30分钟起效，在1～3小时达血糖浓度高峰，半衰期仅2～4小时，药效可维持6～12小时。本品主要由肝脏代谢，在24小时内经肾脏排出97%，是一种短效磺脲类降糖药，最适合餐后血糖居高不下的糖尿病患者。由于其药效持续时间短，故引起低血糖的风险也很小，所以对老年人比较适宜。本品有2.5mg（如迪沙片）和5mg两种规格，每次2.5～5mg，每日3次，餐前半小时服用，每日最大剂量为30mg，老年糖尿病患者每日剂量以不超过20mg为宜。

瑞易宁：口服6～12小时达到最大药效浓度，并相对稳定地释放格列吡嗪。服药后全天血药浓度波动小，可维持24小时有效血药浓度。服药5天后血药浓度达到稳态，老年患者达到稳态需要6～7天的时间。控释片通过肠道后，完整的药壳随粪便排出体外。每片5mg，推荐与早餐同服。起始剂量为5mg，每日1次，根据血糖情况可进一步增加剂量，每次加5mg，最大剂量为20mg/d。常用剂量为5～10mg/d。本品不可掰服，患有严重胃肠疾患者忌用。

（3）格列喹酮（糖适平）：经口服后吸收快而且完全，半衰期短，仅为1～2小时。格列喹酮最大的特点是95%可通过胆汁排出，自肾脏排出的比例不足5%，而且作用温和，很少引起低血糖。这些特点使其具有广泛的使用范围，特别适合老年以及有轻、中度糖尿病肾病的患者使用。格列喹酮每片30mg，每日3次，餐前半小时服用，每日最大剂量180mg。

3.第三代磺脲类药物

格列美脲（万苏平、亚莫利）口服吸收快速，服用后血药浓度2～3小时达峰值，降糖作用持续24小时以上，属于长效制剂，每天服用1次即可。本品60%经肾排泄，40%经胆道排泄，由于本药是通过双通道排泄，故可用于轻度肾功能不全的糖尿病患者。与第一、二代磺脲类降糖药相比，相同剂量的格列美脲降糖活性最高，由于其较低的有效血药浓度和葡萄糖依赖的降糖作用，故低血糖发生率低而且程度较轻，增加体重的作用不明显，对心血管系统的影响很小。由于本品独特的化学结构，分子内侧链上的两个SH基团，使其对服用其他磺脲类药物失效者也可能发挥良好的降糖作用。此外，该药还具有胰外降糖作用，不会导致高胰岛素血症，在与胰岛素合用时，可减少胰岛素用量。总之，格列美脲具有降糖作用迅速、持久、高效、安全、患者用药依从性高等优点。格列美脲有每片1毫克、2毫克两种片剂，初始剂量为1～2毫克，每日1次，以后可以根据血糖监测结果逐渐增加剂量，一般患者每日剂量为1～4毫克，最大剂量每天不超过6～8毫克。每日1次顿服，建议早餐前服用，服用时不宜嚼碎。

特别提示：由于磺脲类降糖作用最强，导致低血糖的风险最大、服用拟从小剂量开始，逐渐加量，根据空腹及餐后2小时血糖调整用药剂量；其中优降糖所致的低血糖经过处理以后，要继续留观2～3天，这是因为本药的半衰期长，有可能再次引起低血糖；70岁以上或有肝肾功能不全的患者不宜服用；适用于血糖较高的中青年2型糖尿病患者。

（二）双胍类降糖药

50年代双胍类降糖药，所研制的苯乙双胍、二甲双胍得到了广泛应用。由于双胍类药易引起乳酸性酸中毒危及生命等不良反应。于20世纪70年代除了中国和印度外，大多数国家已停止使用苯乙双胍。近年来通过大型糖尿病临床前瞻性研究（UKPDS）认为该类药能改善糖、脂代谢，提高机体对胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗，可延缓、减少慢性并发症，而重新被启用。应注意用药指征和剂量，可作为肥胖型2型糖尿病一线用药。

作用机制：双胍类药物的降血糖作用不依赖于胰岛功能的完整性，对于胰岛功能完全丧失的糖尿病患者，双胍类药仍有降血糖作用。

1.促进葡萄糖在肝中无氧酵解和利用。

2.抑制肠道对葡萄糖的吸收。

3.抑制肝糖原异生和葡萄糖的生成。

4.增强机体对胰岛素的敏感性。

5.抑制胰高血糖素的分泌。

6.降低食欲。

临床应用：可适用于下列糖尿病患者。

（1）中年以上发病2型糖尿病患者，尤其肥胖型患者经饮食和运动控制无效者。

（2）磺脲类药物出现继发性失效者，可改用双胍类药物，或与之联合使用。

（3）1型和2型糖尿病患者在使用胰岛素治疗时，都可以加用二甲双胍，以减少胰岛素剂量，防止出现低血糖反应。

（4）有胰岛素抵抗的糖尿病患者，可加用双胍类药物，以稳定病情。

不良反应：①胃肠道反应，可见食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻、口中有金属味等。②乳酸血症，长期大量使用能引起乳酸血症、酮血症。肝肾功能不良者更易发生。主要是由于本类药物增加了糖的无氧酵解所致。

（三）α-葡萄糖苷酶抑制剂

α-葡萄糖苷酶抑制剂是一种以延缓碳水化合物吸收，降低餐后高血糖、可干预糖耐量受损的口服降糖药制剂，降糖平稳，安全性高，可降低心血管并发症的发生率。常用的α-葡萄糖苷酶抑制剂主要有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等，适用于单纯饮食治疗和体育锻炼不能满意控制的2型糖尿病，尤其是肥胖者。

作用机制：α-葡萄糖苷酶抑制剂的降糖机制是通过抑制肠黏膜上的α-葡萄糖苷酶，使淀粉分解为葡萄糖的速度减缓，减少和延缓小肠对葡萄糖的吸收，以降低血糖，尤其对餐后高血糖的作用较明显。葡萄糖苷酶抑制剂不刺激胰岛素的分泌，单独使用本类药物不会引发低血糖，可减少血糖的波动。可以明显降低糖尿病并发心血管病变的概率，对心肌梗死的改善作用较显著。

临床应用如下。

（1）通过饮食和运动治疗血糖得不到满意控制的糖尿病患者，尤其是肥胖者。

（2）可单独应用于单纯饮食治疗的2型糖尿病患者，也可用于磺脲类和双胍类联合应用治疗的2型糖尿病患者。

（3）无明显空腹高血糖，以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者，最适宜单独使用α-葡萄糖苷酶抑制剂。

不良反应：主要表现为腹胀、腹痛、腹泻、恶心、呕吐，也可出现胃肠痉挛性疼痛、顽固性便秘等。少数患者可见乏力、眩晕及皮肤瘙痒等。从小剂量开始，逐渐加量是减少不良反应的有效方法。

注意事项：①严重肾功能损害（肌酐清除率低于25mL/min）者；②18岁以下患者；③孕妇以及哺乳期的妇女禁用；④有明显消化和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱患者禁用。⑤患有肠胀气而可能恶化的疾患（如Roemheld综合征；⑥严重的疝、肠梗阻和肠溃疡）的病人禁用。⑦α-葡萄糖苷酶抑制剂与其他口服降糖药或胰岛素联合应用时，如发生低血糖，应静注或口服葡萄糖治疗，服用蔗糖或一般甜食无效。

（四）噻唑烷二酮类药物（TZDs）

噻唑烷二酮类是一类新型的胰岛素增敏剂，最早环格列酮，继则曲格列酮（TRG）进行临床开发研究；然后相继罗格列酮（RSG）、吡格列酮（PIO）问世。于1997年该类药物进入临床，由于它能改善胰岛素抵抗和相关一系列病理生理变化，近年来在临床得到了广泛应用和重视。

作用机制：噻唑烷二酮类药是激动过氧化物酶体-增殖体活化受体γ（PPARγ）激动剂。增加脂肪细胞、肝细胞及骨骼肌细胞对胰岛素的敏感性，促进胰岛素靶细胞对血糖的摄取、转运和氧化利用；降低血糖及游离脂肪酸的水平，降低肝葡萄糖的输出，保护β细胞功能，增强葡萄糖转运子-1和葡萄糖转运子-4对葡萄糖的摄取以降低血糖。

临床应用：目前临床应用的有比格列酮、罗格列酮，降低空腹和餐后的血糖。纠正血脂紊乱、抗炎、抗肿瘤和改善动脉粥样硬化，防止糖尿病血管并发症、脏器纤维化，同时适合肥胖、高血压、血脂异常、多囊卵巢综合征等。

罗格列酮比二甲双胍和格列本脲作用缓和，可以延缓进行性的高血糖，优于二甲双胍、格列苯脲，适用于2型糖尿病胰岛素抵抗及糖耐量减低者。

不良反应：最常见的不良反应是呼吸道感染、头痛、肝功能异常，可出现轻度或中度水肿，贫血及红细胞减少，体重增加等等。

（五）格列奈类降糖药（Pepaglinide）

格列奈类是一种非磺脲类新型的胰岛β细胞介导的促胰岛素分泌剂，不含磺酰脲基团，具有抗高血糖活性，调节餐时血糖，又称为餐时血糖调节剂（PGR）。我国上市的主要有瑞格列奈（诺和龙）、那格列奈（唐力）、米格列奈。

作用机制：主要通过刺激胰岛素分泌及改善胰岛素抵抗降低餐后血糖的药物，降低糖化血红蛋白0.5到1.5%。需要在餐前服用，可以单独使用，也可与其他的药物联合应用。格列奈类药物特别适用于具有餐后血糖升高、胰岛细胞功能尚未丧失的2型糖尿病患者。

临床应用：格列奈类药通过促胰岛素的分泌、起效快、作用时间短，较磺酰脲类能更好地控制餐时血糖的增高，降低餐后血糖峰值，与双胍类合用可以发挥协同效应，格列奈类药物促胰岛素分泌，二甲双胍改善胰岛素抵抗，两者协同作用，可降低糖化血红蛋白值1.38%，减少低血糖发生率，安全性良好，并能预防糖尿病的心血管并发症等。

不良反应：①胃肠道反应：腹泻或呕吐，常见。②低血糖：发生率低，程度轻且限于餐后有低血糖反应；③体重增加和高胰岛素血症；④肝肾功能减退者慎用；⑤中重度肝疾病者应慎用。

（六）二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4）

二肽基肽酶-4抑制剂是近年临床使用率增长最快的新型口服降糖药。国内已上市的DPP-4抑制剂有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀等5种药（表1-1）。

作用机制：在营养物质，特别在葡萄糖刺激下，肠道L细胞可分泌一种葡萄糖浓度依赖性的“胰高血糖素样肽-1（GLP-1）”，进入血液后，可刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素。DPP-4抑制剂使内源性GLP-1上升2～3倍。因此，DPP-4抑制剂的降糖作用略弱于GLP-1受体激动剂。临床研究结果显示，DPP-4抑制剂可使空腹血糖降低0.5～1.0mmoL/L，餐后血糖降低2.0～3.0mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）降低0.5%～0.9%，降糖作用中等。DPP-4抑制剂不会引起低血糖，胃肠道不良反应小，尤其适用于老年患者，甚至伴有轻度认知障碍的老年患者。

临床应用：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂能够特异性抑制DPP-4酶活性，显著提高体内肠促胰岛素浓度，改善胰岛β及α细胞功能，发挥其降血糖作用，且无低血糖发生，患者耐受性良好。1周给药1次DPP-4抑制剂（曲格列汀）能有效控制2型糖尿病（T2DM）的血糖和糖化血红蛋白浓度，不良反应较轻，患者依从性显著优于其他降糖药，具有较好的临床应用前景。DPP-4抑制剂（阿格列汀）每天1次，不良反应为轻度、耐受性良好为一大优点。肠促胰素类口服药物二肽基肽酶4抑制剂通过改善胰腺α和β细胞功能等途径降低血糖，是一类具有良好应用前景的糖尿病治疗药物。

不良反应及注意事项：①DPP-4抑制剂胃肠道反应轻微，主要不良反应有鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染等。②5种DPP-4抑制剂，均不会增加心血管相关的风险，但沙格列汀、阿格列汀有增加心力衰竭住院事件的潜在风险。③2015年美国FDA发布警示信息，称DPP-4抑制剂可引起关节痛，若出现持续性关节痛请立即就医（DPP-4抑制剂可引起关节痛以至重度或致残）。④若出现持续性的剧烈的腹痛，请立即就医（DPP-4抑制剂可引起急性胰腺炎）。⑤利格列汀属于CYP3A4、p-糖蛋白的弱到中等强度抑制剂，但一般不会抑制其他药物的代谢，但是需避免与利福平等CYP3A4或p-糖蛋白诱导剂合用。⑥切记沙格列汀片不得掰开服用！⑦西格列汀、阿格列汀在体内也较少被代谢，主要以原形经胆汁从粪便排泄，很少与其他药物发生相互作用。维格列汀经水解失活，不影响CYP同工酶，发生相互作用的可能性较低。肝、肾功能不全患者中使用利格列汀时不需要调整剂量。

（七）达格列净

达格列净是一种新型降糖药，通过抑制近端肾小管钠-葡萄糖协同转运蛋白2介导的葡萄糖重吸收，促进尿糖排泄而发挥降糖作用；具有独特的不依赖于胰岛素分泌的降糖途径，现有的临床研究显示，SGLT-2抑制剂不论单药还是联合用药，都具有非常确凿、有效的降血糖效果。2015美糖尿病协会（ADA）和欧洲糖尿病研究协会（EASD）均推荐SGLT-2抑制剂为2型糖尿病的二、三线用药，且可与二甲双胍或其他降糖药联合使用。目前全球共有6种SGLT-2抑制剂上市，分别为：Canagliflozin（坎格列净）、Dapagliflozin（达格列净）、Empagliflozin（恩格列净）、Ipragliflozin（依格列净）、Luseogliflozin（鲁格列净）以及Tofogliflozin（托格列净）。其中，达格列净已经通过国家食品药品监督管理总局（CFDA）的批准在中国上市。

作用机制：对2型糖尿病的治疗是通过抑制肾脏在机体糖代谢而实现的，葡萄糖在肾小球滤过，并在肾近曲小管重吸收。葡萄糖在生物体内不能自由通过细胞膜的脂质双分子层，必须借助于细胞膜上的葡萄糖转运蛋白。钠依赖葡萄糖运载体（SGLTs）是一类在小肠黏膜和肾脏近曲小管中发现的转运基因家族，肾脏重吸收葡萄糖的过程主要由SGLTs介导。其中，SGLT-1和SGLT-2最为重要，SGLT-2起主导作用。SGLT-1主要分布在小肠刷状缘和肾脏近曲小管较远的S3段，少量表达于心脏和气管，是一种高亲和力、低转运能力的转运体。SGLT-2主要分布在肾脏近曲小管S1段，是一种低亲和力、高转运能力的转运体，其主要生理功能是在肾脏近曲小管完成肾小球滤过液中90%葡萄糖的重吸收，其余10%由SGLT-1完成。SGLT-2选择性抑制剂作为降糖药新靶点由于其特异性分布在肾脏，对其他组织、器官无显著影响；胰岛素抵抗的糖尿病患者仍可受益；且具有不易发生低血糖风险、不增加糖尿病患者体重等优势。研究发现SGLT-2抑制剂可以保护胰岛β细胞功能。Brunton研究发现与安慰剂组相比，达格列净单药疗法可使HOMA-2%B由13.2%上升到17.3%；达格列净合并二甲双胍疗法可使HOMA-2%B由8.3%上升到13.4%。达格列净合并沙格列汀可使HOMA-2%B增加24.9%；坎格列净300mg可使HOMA-2%B升高22.8%。SGLT-2可有效减轻体重、控制血压。对于合并高血压的2型糖尿病患者，不仅能有效降低血糖，还有降压效果。降压可能源于渗透性利尿的作用。在用SGLT-2抑制剂（恩格列净）对7000例心血管高危的2型糖尿病患者临床试验中，跟踪3.1年结果显示，每日10mg或25mg的SGLT-2抑制剂可明显降低心血管病高危2型糖尿病患者心血管病的风险（主要降低非致死性心肌梗死、心血管死亡和非致死性卒中的发生风险），这证实SGLT-2抑制剂确是具有降低心血管疾病风险的降糖药。

临床应用：达格列净不仅能有效控制2型糖尿病患者的血糖，而且对于轻、中度肾功能不全患者还有潜在的肾脏功能保护作用。在饮食和运动基础上，本品可作为单药治疗用于2型糖尿病成人患者改善血糖控制。

不良反应：①EMPA-REG OUTCOME的一项前瞻性临床研究发现SGLT-1会诱发基因变异，可导致严重的腹泻，甚至危及生命。②由于SGLT-2抑制剂主要是通过肾脏发挥其在血糖稳态调节的作用，因此其肾脏安全性的问题一直备受关注。③SGLT-2抑制剂其主要的不良作用是可增加患者生殖道感染风险，主要为生殖系统霉菌感染、泌尿系统感染。④容量不足、SGLT-2抑制剂发生酮症酸中毒的比例增大。本品不适用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。⑤SGLT-2与胰岛素和胰岛素促泌剂合用引起低血糖。⑥可使低密度脂蛋白胆固醇升高。

综上所述，近代糖尿病发展史：20世纪20年代发明胰岛素；30年代发明长效胰岛素；50年代发明口服降糖药；60年代提倡糖尿病教育；70年代研制出高纯度胰岛素、胰岛移植、测定HLA、抗体；70年代后期开展HbA1c测定、血糖监测；80年代基因重组人胰岛素，加强糖尿病教育；90年代研制出胰岛素类似物、胰岛素增敏剂以及开展DCCT、UKPDS等大型临床研究，降糖药物得到了长足的发展。