六、降脂药研究进展
降脂药是指降低血脂水平的药物。血脂是血浆中的中性脂肪（甘油三酯和胆固醇）和类脂（磷脂、脂、固醇、类固醇）的总称，广泛存在于人体中，是生命细胞的基础代谢必需物质。血脂是人体中一种重要的物质，但是不能超过一定范围。血脂过高容易造成“血稠”，在血管内壁上沉积，形成斑块，这些“斑块”增多，增大，容易堵塞血管，使血流变慢，严重时阻断血流；发生在心脏，引起冠心病以至心肌梗死；发生在大脑，则出现脑中风；堵塞眼底血管，将导致视力下降、失明；发生在肾脏，引起肾动脉硬化，肾功能衰竭；发生在下肢，则出现肢体坏死、溃烂等。此外，高血脂可诱发胆结石、胰腺炎，加重肝炎，导致男性性功能障碍、老年痴呆等疾病。在临床常用的诸多降脂药，归纳起来可分为五大类：
（一）他汀类
他汀类药物，即3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药，是目前最有效的降脂药物，能强效地降低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL）。
他汀类降脂药物是细胞内胆固醇合成三羟基三甲基戊二酰辅酶，即A（HMGCoA）还原酶的抑制剂。于1987年第一个问世的洛伐他汀（lovastatin）被获准用于治疗高脂血症以来，络绎不断增加了洛伐他汀（lovastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、普伐他汀（pravastatin）、氟伐他汀（fluvastatin）、阿托伐他汀（atorvastatin）和瑞舒伐他汀（rosuvastatin）等6种供临床选用。
作用机制：他汀类通过抑制细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶，使细胞内游离胆固醇减少，反馈性上调细胞表面LDL受体的表达，因而使细胞LDL受体数目增多及活性增强，加速了循环血液中极低密度脂蛋白（VLDL）残粒、中等密度脂蛋白或（IDL）及低密度脂蛋白（LDL）的清除。
他汀类药物可在一定程度竞争性抑制HMGCoA还原酶，抑制TC在体内的合成过程而降低TC水平，其次可以通过上调LDL受体表达降低血浆中LDL、VLDL含量，另外他汀类药物还能促进TG的水解过程共同达到降低TC、LDL和TG含量，是一种典型的复合性降脂药。近20年来临床研究显示，他汀类是当前防治高胆固醇血症和动脉粥样硬化性疾病的重要药物。
临床应用：代表品种洛伐他汀、普伐他汀等在临床中应用范围广，效果好，在合并有高血压、糖尿病伴高血脂症患者的治疗中，显著降低心肌梗死、心绞痛、脑卒中等心脑血管病的发病率，并能明显改善患者的冠状动脉血管硬化状况，降低患者的致死率、致残率，提高患者生存质量。
根据不同他汀药的特点、作用强度、安全性、药物相互作用、患者具体条件选择合适的他汀类药物。凡单用1种他汀药的标准剂量不足以达到治疗目标者，可选择他汀类药或与其他降脂药联合应用。
不良反应及注意事项：在启用他汀类时，要检测谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）和肌酸肌酶（CK），治疗期间定期监测；服用他汀期间出现肌肉不适或无力症状以及排褐色尿时应及时报告，并进一步检测CK。如果发生或高度怀疑肌炎，应立即停止他汀治疗。
（二）贝特类
贝特类药又称苯氧芳酸类药物，主要有氯贝特、非诺贝特。该类药物具有苯氧芳酸特殊结构，是PPARA的激动剂，适用于高脂血症、复合型脂质代谢异常者。
作用机制：此类药物通过激活过氧化物酶增生体活化受体α（PPARα），刺激脂蛋白脂酶（LPL）、载脂蛋白AⅠ（apoAⅠ）和载脂蛋白AⅡ（apoAⅡ）基因的表达；通过抑制甘油二酯酰基转移酶（DGAT）的生物酶活性来发挥阻碍体内TG合成的药理作用；上调APOCⅡ来增加脂蛋白脂肪酶活性并最终促使LDL-C、CM、TC发生水解，保护HDLC不被水解从而达到降低TC含量、调节脂质代谢的目的；抑制载脂蛋白CⅢ（apoC Ⅲ）基因的表达，增强LPL的脂解活性，有利于去除血液循环中富含TG的脂蛋白，降低血浆TG和提高HDL-C水平，促进胆固醇的逆向转运，并使LDL亚型由小而密颗粒向大而疏松颗粒转变。
临床应用：研究证实贝特类药物能纠正异常脂质代谢，对降低TG、TC含量具有显著的效果，同时该类药物有溶栓、抗凝、抗动脉硬化等功效，可应用于冠心病、心肌梗死、脑卒中等心血管疾病的初级、二级预防，对于2型糖尿病患者的临床治疗有良好效果。贝特类药物主要有非诺贝特片（0.1g，tid；微粒化胶囊0.2g，qd）、苯扎贝特（0.2g，tid）、吉非贝齐（0.6g，tid）。贝特类药可使TC降低6%～15%，LDL-C降低5%～20%，TG降低20%～50%，HDL-C升高10%～20%，适合高TG血症或以TG升高为主的混合型高脂血症和低HDL-C血症者。
不良反应及注意事项：消化不良、胆石症，单用或与他汀类合用时可发生肌病，长期大剂量地服用出现肝毒性作用，LDL升高，增加肌病发生的风险，严重肾病和肝病禁用。
（三）烟酸类
烟酸类降脂药属于B族维生素，大剂量应用具有明显的降脂作用。
作用机制：烟酸能抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中极低密度脂蛋白合成和分泌，促进脂蛋白脂酶的活性，加速脂蛋白中TG的水解，降TG作用明显。
临床应用：临床发现烟酸有既降低胆固醇又降低甘油三酯，同时升高HDL-C的作用。常规剂量可降低TC 10%～15%，降低LDL-C 5%～20%，降低TG 20%～40%，并使HDL-C轻度至中度升高，适用于高TG血症，低HDL-C血症，或以TG升高为主的混合型高脂血症。临床证实，烟酸能降低冠脉堵塞事件，减少总死亡率。
不良反应及注意事项：颜面潮红、高血糖、高尿酸（或痛风）、上消化道不适等。慢性肝病和痛风者慎用；溃疡、肝毒性和高尿酸血症者禁用。
（四）胆酸螯合剂
此药作用主要为碱性阴离子交换树脂，在肠道内能与胆酸呈不可逆结合，因而阻碍胆酸的肠肝循环，促进胆酸随大便排出体外，阻断胆汁酸中胆固醇的重吸收。通过反馈机制刺激肝细胞膜表面的LDL受体，加速LDL血液中清除，结果使血清LDL-C水平降低。胆酸螯合剂可使TC降低15%～20%，LDL-C降低15%～30%；HDL-C升高3%～5%；对TG无降低作用甚至稍有升高。临床试验证实这类药物能降低主要冠脉事件和冠心病死亡率。
胆酸螯合剂常见不良反应有胃肠不适，便秘，影响某些药物的吸收。此类药物对异常β脂蛋白血症和TG＞4.52mmol/L（400mg/dL）为绝对禁忌症，相对禁忌证为TG＞2.26mmol/L（200mg/dL）者。
（五）依折麦布降脂药
依折麦布通过与小肠中具有胆固醇、脂质、甾体转运功能的NPCL刷样蛋白相结合来抑制胆固醇（TC、LDL）被血液吸收，通过抑制肝脏CYP7A1及小肠NPC1L1的表达，从而发挥调脂作用。依折麦布的作用靶点是小肠绒毛刷状缘上的NPC1L1。NPC1L1是一种跨膜蛋白，负责转运肠道中的胆固醇进入细胞，胆固醇转化为胆汁酸，通过胆固醇7羟化酶（CYP7A1）及胆固醇羟化酶（CYP7A1）2种替代途径，抑制了CYP7A1；即抑制了胆固醇至胆汁酸的转化，从而可抑制胆固醇的排出。这是一种常见的选择性TC吸收抑制剂，临床应用研究发现单独应用降脂的效果不理想，故作为辅助性降脂药。