第四章　胆管癌TNM分期和病理学

第一节　胆管癌TNM分期

一、肝内胆管癌

美国癌症联合委员会（American Joint Committeeon Cancer，AJCC）发布的最新版（第 8版）癌症分期系统在第7版的基础上进行修改（表4-1），更加注重对患者预后的指导，临床操作性更强。T分期根据原发灶大小及浸润的深度进行划分。由于无肝内血管浸润的单发肿瘤（T1期）的大小对患者预后有影响，第8版根据肿瘤大小将其分为T1a期（直径 ≤ 5cm）和T1b期（直径＞5cm）。而第7版中的T2a期（单个病灶伴血管浸润）和T2b期（多发病灶伴或不伴血管浸润）在预后方面无差异，第8版将其合并为T2期。目前肿瘤生长方式对肝内胆管癌的预后判断仍不明确，第8版舍弃以“沿胆管周围浸润生长”的肿瘤生长方式作为T4期标准，更新为“肿瘤直接浸润至肝外组织结构”，但推荐同时记录肿瘤生长方式。N分期方面，第8版区域淋巴结定义范围不变，按是否发生淋巴结转移分为N0和N1。为了准确判断N分期，建议最少检出淋巴结数为6枚。肿瘤分期方面，Ⅰ期肿瘤根据T1a和T1b划分为ⅠA期和ⅠB期，T4或N1由ⅣA期更新为ⅢB期，Ⅳ期仅包含发生远处转移（M1）的患者。

二、肝门部胆管癌

AJCC发布的最新版（第8版）癌症分期系统定义了肝门部胆管癌的TNM分期（表4-2）。T分期根据原发灶浸润胆管的深度及周围器官侵犯程度进行划分；与以往采用淋巴结转移部位划分不同，新版分期采用转移淋巴结数目来表示N分期；M分期以有无远处转移进行划分。新版主要更新内容包括：① 扩展了Tis定义，将高级别上皮内瘤变定义为原位癌；② 双侧二级胆管浸润（Bismuth-Corlette Ⅳ型）不再划分为T4期；③ T4期肿瘤分期由ⅣA期修订为ⅢB期；④ 区域淋巴结分组根据阳性淋巴结数目分2组，N1为阳性淋巴结数 1～3 枚，N2为阳性淋巴结数目≥4 枚；⑤ N1期肿瘤分期由ⅢB期修订为ⅢC期，N2期肿瘤分期修订为ⅣA期。第8版肝门部胆管癌TNM分期更注重临床实用性，对预后的指导意义更趋合理。T分期方面，仍然根据肿瘤浸润深度及肝动脉、门静脉受累程度进行分期。而N分期首次采用区域淋巴结转移阳性数划分为N1和N2，可以更好地反映肝门部胆管癌的预后，实用性更强。肝门部胆管癌的区域淋巴结定义为沿肝门、胆囊管、胆总管、门静脉、肝动脉和胰十二指肠后方分布的淋巴结。超出区域淋巴结转移者归类为M1。

三、中下段胆管癌

中下段胆管癌的划分标准不一，黄志强将胆囊管开口至壶腹部以上的胆管癌称为中下段胆管癌。黄洁夫将发生于胆囊管开口至十二指肠上缘之间的胆管癌称为中段胆管癌，将发生于十二指肠上缘至十二指肠乳头之间的胆管癌称为下段胆管癌。日本《胆管癌处理规约》将肝外胆管分为肝门部胆管和上、中、下段胆管。左内叶与左外叶汇合部及右前叶与右后叶汇合部的胆管至肝左、右管汇合部下缘为肝门部胆管；将肝门部胆管下缘至胰腺上缘的胆管二等分，上半部为上段胆管，下半部为中段胆管；胰腺上缘至胆总管穿入十二指肠壁处为下段胆管。

（一）肉眼分型

黄志强将胆管癌的肉眼分型分为四型：① 息肉样或乳头状癌；② 结节性胆管癌；③ 硬化性胆管癌；④ 浸润性胆管癌。

日本《胆管癌处理规约》根据肿瘤形态和癌的浸润方式进行肉眼分型：① 乳头型，此型为急性隆起性病变，高度在2mm以上，可以有蒂或无蒂，隆起部为瘤体所组成，该型又分为乳头膨胀型和乳头浸润型；② 结节型，又分为结节膨胀型和结节浸润型；③ 平坦型，又分为平坦膨胀型和平坦浸润型；④ 其他型。

（二）病理学分型

世界卫生组织（World Health Organization，WHO）对原发性肝外胆管癌的病理分类：

（1）腺癌（adenocarcinoma）：腺癌可以分为高、中、低分化三种，其中高分化腺癌的诊断标准为腺体结构占肿瘤的95%以上，中分化为40%～94%，而占5%～39%的为低分化腺癌。中、高分化腺癌是肝外胆管癌中最常见的恶性肿瘤，由长短不等的管状腺样结构组成，这些管状腺样结构又由高度不等的矮立方形或长圆柱形细胞构成，可分泌黏蛋白，个别情况下胞外黏蛋白还可发生钙化。约有1/3的高分化腺癌内可见杯状细胞和内分泌细胞，可表现为局灶性肠上皮化生（focal intestinal differentiation），内分泌细胞数量众多，且与血清素和激素具有免疫反应性，但不能诊断为神经内分泌瘤，腺癌可呈现筛状或血管肉瘤状形态。

（2）乳头状腺癌（papillary adenocarcinoma）：被认为是腺癌的组织学变异导致，该型肿瘤主要由立方形或圆柱形细胞排列形成的乳头状结构所构成，某些肿瘤内可见杯状细胞、内分泌细胞和帕内特细胞（Paneth cell）而呈现出肠上皮化生。乳头状腺癌在侵入胆管壁前可先充满管腔，且有约10%的乳头状腺癌可呈跳跃性生长。

（3）肠内型腺癌（adenocarcinoma，intestinal type）：这种癌由腺癌变异而来，比较鲜见，镜下可见三种细胞，即杯状细胞、结肠上皮细胞及内分泌细胞，其中前两种细胞可单独或同时存在，而内分泌细胞可有可无，这些细胞排列成乳头状结构或管状腺样结构从而形成乳头状腺癌。

（4）胃小凹型腺癌（adenocarcinoma，gastric foveolar type）：是分化程度极高的腺癌，具有胃小凹的表型，与腺瘤结构相似。

（5）黏液腺癌（mucinous adenocarcinoma）：发生于肝外胆管的黏液腺癌与发生于其他部位的黏液腺癌区别不大，有超过50%的黏液腺癌含有细胞外黏蛋白，有两种组织学变异，第一种是由轻中度核异型性的杯状细胞排列，因充满黏蛋白而膨胀形成的新生腺样结构；第二种类型的特点是细胞排列形成小的群落或集簇，周围充满黏蛋白。因富含黏蛋白，所以显得细胞较少。

（6）透明细胞腺癌（clear cell adenocarcinoma）：极为少见，由富含糖原的透明细胞所构成，透明细胞胞质界线清晰，胞核深染。除了透明细胞，还有一类胞质含嗜酸性颗粒的细胞。透明细胞可排列成腺状、巢状、板状、束状、条状或乳头状结构。其中心区域内含有局灶性黏蛋白产物是其与转移性透明细胞癌的区别。某些透明细胞中还含有可在分泌期子宫内膜见到的核上性空泡。

（7）印戒细胞癌（signet-ring cell carcinoma）：也是腺癌的一种变异类型，细胞含有胞内黏蛋白导致胞核向外周移位，形似戒指而得名，也可见数量不等的胞外黏蛋白，某些病例可呈现弥漫性浸润，形似皮革胃。

（8）腺鳞癌（adenosquamous carcinoma）：此种类型肿瘤含两种成分，一种是腺样结构，另一种是鳞状细胞。两种成分分化程度不同，但多以中分化为主。乳头状结构中常见角化珠，黏蛋白常见于新生腺体中。

（9）鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma）：全部由鳞状上皮细胞构成，分化程度差异很大，角质化和非角质化细胞同时存在，在某些低分化肿瘤中梭形细胞含量较多，易与肉瘤相混淆，可通过免疫荧光检测细胞角蛋白鉴别，鳞癌可由鳞状上皮化生衍生而来。

（10）小细胞癌（small cell carcinoma）：与肺部的小细胞癌在细胞数量和生长方式上都很相似，大多数肿瘤由圆形或梭形细胞构成，呈束状、条状排列，偶可见花纹样或管状结构，广泛坏死和上皮下生长是其特征性表现。在坏死区可见大量嗜碱性染色的血管，肿瘤细胞胞核深染，呈圆形或卵圆形，核仁不多见，有时可见肿瘤巨细胞（tumour giant cell），有时还可见类似于腺癌的腺样结构和鳞状化生。有丝分裂象比较常见，大多数小细胞癌可见散在的Grimelius嗜银染色阳性细胞。另外，细胞EMA、AE1/AE3及CEA阳性；内分泌指标神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、嗜铬粒蛋白A（chromogranin A）、Leu7、血清素（sero-tonin）、生长抑素（somatostatin）及促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）染色阳性，还可见少量的内分泌颗粒。

（11）大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma）。

（12）未分化癌（undifferentiated carcinoma）：是腺癌的一种特殊类型，腺体结构占肿瘤不足5%就称为未分化癌。镜下腺样结构缺失是低分化癌的特征性表现，低分化癌有四种组织学变异类型：纺锤形和巨细胞型是最常见的类型，形似肉瘤，这些肿瘤也曾被称为多形性纺锤形细胞癌、巨细胞癌和肉瘤样癌，由不同比例的纺锤形细胞、巨型细胞和多形性细胞构成，但进一步观察发现有些病灶中还可见到高分化的腺样结构，也可见鳞状化生结构，甚至可以见到破骨样巨细胞，在梭形细胞内可见细胞角蛋白是有别于癌肉瘤的特征；破骨样巨细胞型未分化癌中包含单核细胞和大量破骨样巨细胞，单核细胞与细胞角蛋白和上皮细胞膜抗原具有免疫反应性，而破骨样巨细胞CD68染色阳性；小细胞型未分化癌含有大量的圆形细胞，这些圆形细胞含有泡状核和丰富的核仁，偶可见胞质黏蛋白；结节性或小叶性未分化癌是第四种类型，内含导管或小叶而形似乳腺癌。胆管囊腺癌（biliary cystadenocarcinoma）是单房性或多房性的腺样肿瘤，可能由胆管囊腺瘤恶性转化而来。

（三）浸润方式

1.胆管壁内浸润

肝外胆管由黏膜层、纤维肌层、浆膜下层和浆膜层组成。胆管癌的组织学浸润深度与浆膜面露出程度见表4-3。

组织学浸润深度在黏膜内或纤维肌层内，无论有无淋巴结转移，均为早期胆管癌。胆管壁内腺体的上皮内癌无论发生在哪一层，均作为黏膜内癌对待。

胆管癌还可沿管壁向肝侧和十二指肠乳头侧浸润，肉眼所见的肿瘤边缘与组织学浸润边缘有一定距离，各家报道不一，肝侧变化幅度较大，为5.3～19.1mm，十二指肠侧为4～5.9mm。黏膜层浸润较黏膜外的壁内浸润广泛；经淋巴管沿黏膜外的管壁更易向肝侧浸润。

2.神经浸润

胆管癌神经浸润的发生率高，有研究证实胆管癌浸润神经的方式有五种类型：Ⅰ型，包绕神经束膜生长；Ⅱ型，神经周围间隙内生长；Ⅲ型神经纤维内弥漫性生长；Ⅳ型，神经内膜间隙内生长；Ⅴ型，直接浸润无被膜包绕的神经末梢。同一患者病灶内肿瘤浸润神经的方式相似，但可有多种浸润方式并存，肿瘤浸润神经方式的发生频率由高至低依次是：Ⅱ型＞Ⅲ型＞Ⅴ型＞Ⅰ型＞Ⅳ型。有研究认为，肿瘤是沿着“最小阻力”方向侵犯神经的，或是沿着血管和淋巴管途径转移的，电镜下观察神经周围间隙与血管、淋巴管并不是连续的；肿瘤浸润神经的三维重建也显示肿瘤浸润神经是肿瘤的直接延续，但也有学者认为肿瘤浸润神经是一相对“独立的事件”，不是经过血管、淋巴管途径，而是肿瘤侵犯胆管壁全层后直接蔓延的结果，但肿瘤浸润神经时伴有血管增生，增生的血管可能进一步促进了肿瘤对神经的侵犯和远处转移。另外，肿瘤在神经纤维内部生长时也不是沿着最小阻力方向生长的，肿瘤在神经纤维内部的生长方式也是多样的，可以在神经纤维内部弥漫性生长，最终破坏整条神经纤维。

胆管癌的神经周围浸润和转移机制目前尚不清楚，可能与下面的因素有关：① 神经周围的潜在间隙有利于胆管癌细胞移动和扩散生长；② 肿瘤细胞表面有噬神经的黏附分子存在；③ 自分泌或旁分泌激素的作用，胆管癌细胞可能通过分泌蛋白酶，降解神经束膜，侵入神经周围间隙，在某些自分泌或旁分泌激素的作用下，通过影响肿瘤细胞运动迁移能力导致肿瘤细胞嗜神经浸润（neurotropic tumor infiltration，NTI）。胆管壁及其周围有丰富的内脏神经纤维分布，这些神经纤维与肿瘤细胞密切接触。研究发现，与支配肿瘤起源组织的神经纤维相比，肿瘤中神经纤维的化学性质发生明显改变。肿瘤细胞与神经组织作用，能够导致蛋白水解酶释放、某些化学趋化或促进因子释放，以及细胞增殖，通过细胞黏附分子与神经纤维作用影响肿瘤细胞的神经周围浸润过程。神经细胞黏附分子（neural cell adhesion molecule，NCAM）在神经周围组织有较高浓度，能够介导细胞-细胞、细胞-基质黏附，NCAM的表达与胆管癌的组织学分型有关，随细胞恶性程度的增加NCAM阳性率增高，NCAM与胆管癌神经周围浸润显著相关，提示当胆管癌突破生长屏障后，癌细胞表面的NCAM可能诱导癌细胞向神经细胞移动、黏附，在肿瘤浸润神经的过程中发挥“导航”和“停泊”作用。

3.淋巴结转移

淋巴转移的方式在上段与中段相似，而下段有所不同。中、上段胆管癌的主要淋巴转移方式是沿肝总动脉、门静脉周围及胰头上方的淋巴结转移，而下段胆管癌的淋巴转移主要位于胰头周围，转移率以胰头后淋巴结最高，其次为肝十二指肠韧带、肠系膜根部等部位淋巴结。

4.血行转移

血行转移也是胆管癌的主要转移途径之一，胆管的血液由至少7条动脉供应，其中主要的动脉是胆囊动脉、胰十二指肠后上动脉、肝右动脉、门静脉后动脉；动脉在胆管壁上有3种吻合方式，分别是形成血管网、沿着管壁纵向吻合和形成动脉环。胆管旁的静脉系统起源于胰十二指肠上后静脉和幽门十二指肠静脉的几个小支，在门静脉的前方沿胆总管和肝动脉向上走行，在肝十二指肠韧带内及肝门附近形成静脉网，并发出小支分布于肝门附近的肝段。肝内和肝外胆管表面均有静脉丛覆盖，在肝总管和十二指肠上段的胆总管表面，静脉丛引流到所谓的3点和9点边缘静脉；较低的边缘静脉和胆管静脉丛与胰十二指肠静脉丛汇合，接着汇入胰十二指肠后上静脉。较高位的边缘静脉分成数支，一些与静脉丛和门静脉相邻的分支随着肝左、右管进入肝，而其他分支有的直接进入或通过肝门静脉丛进入Ⅳ段肝内或尾状叶内。在肝总管分叉以上的静脉引流直接进入尾状叶和Ⅳ段肝内。

以上是胆管癌血行转移的解剖学基础，但胆管癌侵袭血管、发生血行转移的机制尚不完全明确，肿瘤细胞与细胞外基质成分黏附的相互作用在肿瘤细胞的神经浸润和转移过程中具有重要作用。研究表明，细胞外基质蛋白成分中，如纤连蛋白（fibronectin）、层粘连蛋白（laminin）、玻连蛋白（vitronectin）、血小板应答蛋白（thrombospondin）及多种胶原（collagen），在体外直接促进肿瘤细胞的黏附与运动；肿瘤细胞通过趋向作用直接向上述成分密度高的方向迁移，且速率较对照组明显加快；体内接近肿瘤细胞处的特异细胞外基质成分密度的局部变化同样会影响肿瘤细胞的迁移。肿瘤细胞在与细胞外基质黏附相互作用的过程中，能够产生并释放大量蛋白水解酶，如金属蛋白酶（metalloproteinase）、丝氨酸酯酶（serine esterase）和巯基蛋白酶（thiol protease）等，其含量随肿瘤细胞的恶性程度而增加。通过破坏包括血管内皮、基底膜在内的各种细胞外基质结构，肿瘤细胞得以进入血液或淋巴循环，并到达特定部位继续生存。除此之外，肿瘤细胞还可以在发生转移的初始阶段，自行排列成管道样结构，逐渐形成新生血管，新生血管会增加肿瘤生长过程中的血液供应，可能也在肿瘤的血行转移过程中发挥重要作用。

5.腹膜转移

中、下段胆管癌晚期可发生腹膜种植转移。

（四）临床分期

中、下段胆管癌的临床病理分期有多种标准，临床上多采用2017年AJCC第8版的胆管癌TNM分期（表4-4、表4-5）。

中、下段胆管癌AJCC第8版分期相较于第7版分期更新内容较广泛，基本重新定义了全部T、N分期标准。第7版中基本按照解剖信息决定T分期，T2、T3期涵盖范围十分广泛，对临床预后指导价值有限。在N分期中，第7版仅进行了有/无的划分，而第8版分期认为不同的区域淋巴结转移数目将影响患者预后。此外，第8版在肿瘤分期方面同样进行了很大调整（表4-6），并提及了不在TNM分期考量范围内的其他预后相关临床因素（表4-7）。

依照TNM分期，WHO制定了基于病理结果的pTNM分期。其标准可与AJCC远端胆管癌TNM分期第 8 版相对应（表4-8）。

（刘连新）