第二章 证候流行病学调查研究与方法
一、临床流行病学调查研究
流行病学是研究疾病在人群中发生、发展和分布的规律，以及制定预防、控制和消灭疾病的对策与措施的科学，它是人们在与传染病作斗争中发展起来的。临床流行病学是在临床医学的领域内，引入了现代流行病学及统计学等有关理论，创新了临床科研的严格设计、测量和评价的临床科研方法学。临床流行病学对于临床具有重要的作用和价值，它为临床医生提供鉴别研究成果的原则和方法，为临床医学的研究提供科学的研究方法，促进临床循证医学实践，提高医疗水平。
临床流行病学调查是临床流行病学研究的主要方法，通常采用自填式问卷或结构式访问的方法，系统直接地从特定群体中收集数据，并通过对数据的统计分析来认识或证实某种现象及其规律，可用于疾病病因研究。病因研究一般通过从临床特殊病例出发提出病因假说，再进一步进行临床回顾性的病例-对照研究初步验证病因假设，通过横断面调查研究进一步了解疾病与暴露因素的关系，开展前瞻性队列研究证实病因以及控制病因或采取预防措施进一步验证病因这一系列的过程。其中，病例对照研究、队列研究和横断面调查研究是临床流行病学调查中常用的三种研究设计。
病例对照研究是研究疾病因果关系回顾性总结分析的重要设计方案。无论在分析性流行病学或临床研究中都有重要的地位和价值。这种研究方案选择所研究疾病或事件的一组患者作为病例组；配对选择另一组无此病的患者作为对照组，调查他们对某个因素或诊治措施的暴露情况，比较两组中暴露率或暴露水平的差异，以研究该疾病或事件与这个因素或诊治措施的关系。队列研究是将一群研究对象按是否暴露于某种可能的致病或有害因素分为暴露组与非暴露组，将此两个队列随访适当长的时间，比较两组之间所研究疾病的发病率（如发生率、治愈率）或死亡率差异，以研究这种疾病与暴露因素之间的关系。横断面调查研究的目的是了解某一疾病或事件的发生状况及其影响（暴露）因素。需根据不同的目的选用不同的指标，包括暴露因素、疾病或事件的发生率（如患病率、抗体阳性率）、其他生物学指标（如阳性率、疾病诊治率、伤残率等）。
近年来，临床流行病学调查方法在中医证候研究中应用广泛，其主要设计思路是以中医辨证理论方法为核心，对特定人群进行横断面研究或纵向研究（定期的横断面研究）的方法，收集特定时间内所研究疾病的中医证候及其脉证的描述性资料，用现代统计学或数学方法结合医理进行分析，为疾病的病因学、证候诊断标准提供依据。其中，证候的横断面调查研究主要用于证候或证候要素分布的规律分析，而纵向研究主要用于证候动态演变的规律分析。除横断面研究设计外，病例对照与队列研究的设计也可用于证候临床流行病学调查，但目前仅有较少的项目采取了这两种研究设计，在未来研究中有望加强。
二、证候流行病学调查研究方法学
证候流行病学调查需要遵循严密的科学方法，主要包括文献搜集、整理分析、专家咨询、临床流行病学方法等。临床流行病学调查方法及多元统计学的应用，是证候研究的关键。常用的分析方法包括多元对应分析、聚类分析、复杂系统熵聚堆方法等。文献搜集即确立目标文献，一般以专业检索词或相应的医院电子医疗信息系统对目标资料进行搜集；整理分析即再将信息转换成数据，运用数据库等方法进行整理分析，并设检查员；专家咨询即运用调查问卷或其他联系方式将分析的数据由相关领域专家或一线临床工作者评判目标条目在临床疾病运用中的比重，进行不记名评分；运用临床流行病学方法对目标特征进行规范描述。
多元对应分析可以揭示冠心病不同证型之间证候要素的差异，以及不同证型证候要素之间的对应关系，它是一种视觉化的统计数据分析方法，可以将临床冠心病复杂的症状表现运用视觉定位图展现出来。通常可以用于分析不同证候要素相应的临床症状表现，从而将临床证候分门别类，运用不同的证候要素进行描述，达到降维目的。
自组织神经网络是运用计算机自动寻找样本中的内在规律和本质属性，自适性地改变网络参数和结构，其常用算法是：①权值初始化并选定邻域的大小，将某一个心血管疾病患者的症状表现输入计算机；②输入证候要素与症状对应模式；③计算证候要素与输入节点之间的连接强度，通过其空间距离展现表示；④选择空间距离最小的节点，调整其连接强度；⑤继续输入其他心血管疾病患者的症状表现，重复上述过程，直到得出满意结果。此种模式是在网络监督下对网络权值进行调整，以已知的一定先验症状作为条件。自组织神经网络本身就是具有自学习功能的神经网络。
复杂系统熵聚堆方法是计算每一个得到的心血管疾病四诊变量与其他变量之间的关联度系数，我们确定已经收集的N个诊断症状变量，通过根据目标变量与其他变量关联度系数的大小关系将系数排序，其中关联度系数最接近1者称为“亲密变量”；如果两个诊断症状互为“亲密变量”，我们将这种关系称为正相关，同时三个变量中任意两个变量存在这种关系，聚成一堆，依次类推，直到算法收敛。运用这种方法，算出最常见的四诊信息组合，进而分析证候属性，并以此为证候要素存在依据。聚类分析是根据症状将患者分类，并未涉及患者证候信息，然后将分类结果与患者证候分类情况比较，如果两者分类结果一致，以此为据，确定不同证候的诊断要素，其常用方法为离差平方和法，基于方差分析，如果分类正确，则前述两者之间离差平方和较小，不同类患者之间离差平方和应较大。聚类分析一般是将与心血管疾病相关的全身性症状表述进行分类，从而使证候要素更符合临床特点，便于应用操作。
三、心血管疾病证候流行病学调查研究
近年来，以证候要素理论为指导，运用临床流行病学调查研究方法，对心血管疾病的证候及分布特点、基本证型、诊疗规范等进行了研究，并取得了丰硕成果。
（一）冠心病证候临床流行病学调查
随着现代社会的发展、生活环境及气候的改变、学习工作压力的增加，冠心病作为一种与生活方式密切相关的疾病，随着时间的不断推移变化，其中医证候特征也在不断地发生着变化，现今冠心病的病机特点已与东汉张仲景“阳微阴弦”病机所表现出的证候内涵有所不同。近年来，有关冠心病证候方面的研究较多，但对于目前分型标准尚不统一，众学者对冠心病辨证分型认识不尽相同，为准确把握目前我国冠心病患者中医证候的特征和内涵，提高中医药防治冠心病疗效评价，对其流行病学的研究无疑十分重要。
1.冠心病心绞痛的证候特点
通过对1 069例经冠脉造影诊断冠心病病例采用“7+1”研究方法，从熵关联度、自组织神经、隐结构、对应相关等多种算法对病例资料进行综合分析，运用最大似然法计算各入选指标的条件概率，确定冠心病心绞痛8个证候要素（包括血瘀证、气虚证、阴虚证、痰浊证、气滞证、阳虚证、寒凝证、热蕴证）。通过各证候要素之间公因子负荷图，发现气虚、血瘀和痰浊位于所有症状和证候的中心，说明气虚、血瘀和痰浊之间的关系最密切。由此可推断气虚、血瘀和痰浊是冠心病心绞痛的基本病机。综合以上几种方法的提取，结合专家咨询结果，总结出冠心病心绞痛的证候有虚有实，虚者主要有气虚、阴虚、阳虚，实者主要血瘀、痰浊、热蕴、气滞等。该病病位在心，但与其他脏腑密切相关，主要涉及肾、肝、脾等，其中肾虚（肾阴虚、肾阳虚、肾气虚）、肝郁、脾虚与该病有密切关系。
2.冠心病心绞痛的基本证型
在确定冠心病心绞痛证候要素的基础上，运用多种多元统计学方法，进一步确定冠心病心绞痛基本证型。对1 069例患者69个症状进行分析归类。如自组织神经网络法把1 069例患者69个症状聚成4组。第一组为气虚血瘀：气短、心悸、倦怠乏力、自汗、面色黯黑、眼周色黯、唇龈黯红、腭黏膜黯、语声低微、舌紫黯、舌胖黯红、脉涩。第二组为阴虚火旺：急躁易怒、胁胀、太息、失眠、口苦、尿短黄、五心烦热、盗汗、两目干涩、头晕、耳鸣、脉细弱。第三组为阳虚寒凝：畏寒肢冷、腰膝酸软、夜尿频多、肢体麻木、五更泄泻、排便无力、小便清长、余沥不尽、脘腹腰冷、肢体沉重、脉弱。第四组为痰瘀互结：形体肥胖、白痰、黄痰、口黏腻、眼睑浮肿、舌瘀斑、舌下静脉曲张、食欲不振、腹胀、脘痞、嗳气、恶心呕吐、便溏、舌齿痕、苔白、脉沉弦。运用无监督聚类分析法将1 069例患者69个症状和体征聚成6类，经辨证分类同时确定了各证候诊断指标及其权重。确定了气虚血瘀、气滞血瘀、脾气亏虚、痰瘀互阻、心气亏虚、阳虚寒凝6类证候的内容。运用复杂系统熵聚堆无监督方法，对经冠脉造影证实的1 069例冠心病心绞痛患者69个症状体征进行分析，共提取9组关系密切症状群，经中医辨证分为冠心病共有症状、心气虚、肾阳虚、血瘀、气虚血瘀、阴虚、气滞、痰浊、脾气虚，并确定了9组证候的症状群。复杂系统熵聚堆方法聚出6组证候：气虚血瘀痰浊、气虚血瘀阴虚、气虚血瘀、气虚阴虚、寒凝阳虚、心虚血瘀。
综合上述结果，结合专家经验，最终确定气虚血瘀证、气阴两虚证、痰瘀互阻证、气滞血瘀证、痰阻热蕴证、阳虚寒凝6个基本证型。
3.冠心病心绞痛的证候分布地域性差异
证候研究存在地域差异。通过对海口2 010例冠心病心绞痛患者进行完整的四诊资料搜集整理，再进行辨证分析，结果发现海口常见的冠心病心绞痛证候是气虚、痰浊、血瘀。另有研究通过比较宁夏银川市共1 194例回族、汉族冠心病患者中医证候分布特征差异，发现该地区患者冠心病的证候主要是毒热、痰浊、血瘀。通过对河北省保定市262例冠心病稳定型心绞痛患者进行中医证型聚类分析，发现该地区患者冠心病证候以湿热郁阻最常见。再如，通过对吉林长春市50例冠心病心绞痛患者进行分析，发现该地区冠心病证候主要以气虚、痰浊、血瘀为主。分析辽宁沈阳市120例冠心病临床资料，发现其主要证候是痰浊、血瘀。通过对湖北十堰市370例冠心病患者四诊信息进行整理分析，发现常见的证候为气虚、血瘀。而对于全国范围而言，通过对2011—2016年全国29 257例冠心病患者中医证候排名，发现主要证候为气虚、血瘀。从地域分布来看，东北地区以气虚、血瘀和痰浊多见，华北、华东、华中和西南地区以气虚、血瘀多见，华南地区以痰浊和阴寒凝滞多见，西北地区以气虚、血瘀和痰浊多见，同时发现2011—2016年全国冠心病主要证候为气虚、血瘀、痰浊。从上述各地区及全国冠心病患者证候分析发现，总体研究结果基本是一致的，但由于地域差异略有不同。
4.证候与性别、年龄相关
尽管是相同的疾病，但其在性别和年龄的分布上具有不同的特点。基于冠心病心绞痛中医证候特点数据库，分析不同性别冠心病患者证候分布特点，发现一共纳入161个研究，共36 528例患者，主要证候包括血瘀、气虚、痰浊等。在冠心病心绞痛证候特点方面，女性较多的证候特点表现为气血两虚、气滞等；男性的阳虚证候分布多于女性。刘东升等进一步选取围绝经期女性冠心病心绞痛患者112例进行研究，通过对比对照组，发现围绝经期女性患者证候特点为气虚、痰浊、热郁。
5.证候分布与冠状动脉病变相关
通过研究冠脉造影证实的冠心病患者中医证候要素和冠状动脉（简称冠脉）病变特征之间的关系发现，冠脉硬化组中与中医证候要素密切的先后顺序是气滞>热蕴>痰浊；冠脉A型病变特征与中医证候密切的先后顺序是痰浊>气滞>血瘀>阳虚；冠脉B型病变特征与中医证候密切的先后顺序是阴虚>气虚>血瘀>阳虚；冠脉C型病变特征是血瘀>寒凝>阳虚>气虚。即在冠心病初期，冠脉病变特征以气滞、血瘀、热蕴等实性证候要素为主，且以一证或两证组合常见。通过提取1 069例经冠脉造影确诊的冠心病患者证候要素，进一步分析冠脉临界病变亚组发现：患者病程短，年龄轻，其主要证型为气滞和血瘀。
（二）心力衰竭证候临床流行病学调查
随人口老龄化及城镇化进程的加速，中国心血管病呈明显上升趋势，且心力衰竭发病率高、预后差，年病死率高达40%。慢性心力衰竭已成为重大公共卫生问题，研究慢性心力衰竭流行病学及防治现状，对预防和治疗疾病易感人群有重要作用。
在一项慢性心力衰竭临床流行病学调查研究中，对全国17家中医医院的冠心病慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者进行病例调查。439例患者入选，CHF患者中医证候要素出现频率从高到低依次为气虚（81.5%）、血瘀（79.5%）、水饮（27.3%）、痰浊（20.0%）、阴虚（19.1%）、阳虚（18.2%），可见CHF患者的证候分布中以气虚血瘀、气阴两虚证为常见。心力衰竭急性期和恢复期的证候亦有差异。对442例慢性心力衰竭住院患者进行调查发现，慢性心力衰竭中医证型分布有一定规律，疾病的阶段不同其证型也不同，急性加重期以阳虚水泛证、痰饮阻肺证为主，慢性稳定期以气虚血瘀证为主。
通过基于14家临床协作单位的多中心横断面研究，对冠心病慢性心力衰竭证候及证候要素分布特点进行分析，发现证候要素气虚（497例，28.56%）、血瘀（448例，25.75%）远多于其他病性类证候要素类型。通过对200例CHF患者中医四诊信息进行收集与分析，发现患者中医证候要素分布特点以气虚（94.5%）、阴虚（39.5%）、血瘀（43.5%）为主。中医脏腑虚证分布研究结果提示舒张性心力衰竭患者脏腑虚证以心虚（96%）、肾虚（67%）、肺虚（21%）三者多见。舒张性心力衰竭以气虚为本，气虚血瘀、气阴两虚为其主要证候特点，且心气虚应为舒张性心力衰竭的始动因素，伴随该病的整个过程。
（三）心律失常证候临床流行病学调查
心律失常在临床上十分常见，以心动过缓或过速伴或不伴心动不规律为主要特点。目前对于心律失常的辨证分型尚未统一，中医证候研究主要以心悸为主。
一项针对多地区1 126例心悸患者的研究发现，心悸主要的病性证候要素有气虚、阴虚、阳虚、血虚、血瘀、火热、痰浊、水饮、气滞等，其中以虚性证候要素为主，虚实往往交错为患，以气虚证候要素的病理症状体征分布最多。并采用临床调研与中医计量诊断相结合的方法，对多个地区1 126例心悸患者的临床症状进行研究。在此基础上运用主成分分析对心悸常见证型主要症状进行提取和主成分分析，其中心阴虚证以心烦，口咽干燥，潮热，盗汗，舌红、苔剥少，脉细为主成分；火扰心神证以烦躁，失眠，多梦，脉数、脉实为主成分；心血虚证以头晕，失眠，健忘，面色萎黄。心气虚证以气短、神疲、倦怠乏力为主成分；心血瘀阻证以心痛、刺痛，舌黯红、舌有瘀斑，脉涩为主成分；心阳虚证以胸闷，畏寒，肢冷，面色
白，脉沉、迟为主成分；水饮凌心证以憋闷感，下肢浮肿，小便不利，腰膝发冷为主成分。
另有研究对112例心悸患者进行流行病学调查，尝试运用聚类分析方法探讨心悸患者的中医证候特点，40%以上的心悸患者多为气阴两虚之体，以气虚者为最多，血瘀、血虚、痰浊次之。112例患者病位皆在心，其他次要病位为肝、脾、肾（分别占25.89%，25.89%，20.54%）。其证候要素的组合多为：气虚、阴虚与血瘀；血虚、痰浊、阳虚和气滞；湿浊、火热、水饮、热毒与寒凝。病性多为气虚、阴虚、血瘀、血虚、痰浊。其组合多虚实夹杂，故临床辨治当以证候要素组合为要。
（四）高血压证候临床流行病学调查
原发性高血压是以体循环动脉压升高为主要表现的临床心血管综合征，通常简称为高血压。高血压已成为心血管疾病的第一大慢性疾病，目前在全国已有超过2亿以上的高血压患者。其作为重要的心脑血管疾病危险因素，可损伤心、脑、肾等重要脏器的结构和功能，最终导致器官功能衰竭。高血压属于中医学“眩晕”“头痛”范畴，本病不同于中医“中风”病，但可发展为“中风”的重要病因和先兆。在病证结合的诊疗模式下，中医药治疗高血压具有大量经验，“早干预、早治疗”高血压，对控制血压、逆转危险因素、保护靶器官损害将起到重要作用，有助于提高患者的远期生存率。规范高血压辨证分型，对提高临床诊疗准确性及治疗效果具有重要意义。
1.高血压的辨证分型
关于高血压证候临床辨证分型，其诊断标准主要包括国家标准、行业学会标准、教材辨证分型标准。1993年，我国卫生部颁布的《中药新药治疗高血压病的临床研究指导原则》将高血压分为肝火亢盛、阴虚阳亢、阴阳两虚和痰湿壅盛等4型。2002年，国家药品监督管理局修订的《中药新药临床研究指导原则》同样将高血压分为肝火亢盛、阴虚阳亢、阴阳两虚和痰湿壅盛等4型。新版《中医内科学》将该病分为肝阳上亢、肝火上炎、痰浊上蒙、瘀血阻窍、气血亏虚、肝肾阴虚6个证型。虽然不同时期、不同类别的标准规范对高血压的辨证分型略有不同，但仍主要以脏腑和/或八纲辨证来进行归类，从而全面反映高血压的中医病机。其中单因素证型主要包括火证、气虚、阴虚、阳虚、气滞、血瘀、痰浊等，病变脏腑主要为肝、肾。随着对高血压认识的不断深入，针对高血压现代病因病机制定的辨证分型标准应更加准确，证型分类也更应与临床相符合。上述标准规范对高血压辨证论治规范化发挥了重要作用。但仍存在辨证分型诊断标准尚不统一、以偏概全等问题。尤其是由于降压西药的长期广泛应用、大病久病导致的病理性肾虚，以及老年高血压患者生理性肾虚等，导致肾虚精亏，水不涵木，肝失疏泄而致病。目前的高血压患者往往包含多种病理因素，并与多脏腑相关，而仅表现为“肝阳上亢”等单因素证却不多见。因此，临床中又很难拘泥于目前的辨证分型标准。
近年来，基于临床对高血压病因病机的认识及诊治经验，各医家提出了不同的辨证分型方法。最早进行高血压的辨证分型经验总结研究，归纳出了高血压5类11型的辨证分型方法，其中有部分系高血压并发症，如中风型，是与高血压有关的心脑血管疾病的证候表现。另有研究对公开发表的71位医家高血压诊疗经验文献进行总结归纳，总结了高血压的病因病机及证候要素特点，认为肝肾阴阳平衡失调是高血压的主要病机，内因在于精气衰退及禀赋阳盛阴虚，外因以情志为主，兼及饮食及劳倦内伤；高血压的证候要素可分为实性证候要素及虚性证候要素，其中虚性证候要素有精亏、气虚、血虚、阴虚、阳虚5个，实性证候要素有阳亢、火、痰浊、（肝）风、瘀血、气郁、气逆、水湿、瘀毒、内燥10个，共15个证候要素，并最终形成了56个复合辨证分型。有限数量证候要素的应用组合构成了高血压丰富多样的证候类型。但究竟哪些证候是单纯属于高血压的证候表现，仍待进一步研究。
2.高血压的证候流行病学调查研究
由于临床中各家对高血压辨证分型尚不统一，采用临床调查与统计学方法，对高血压证候类型进行统计和分析，探索其证型规律及分布特点，对于进一步建立科学实用的辨证分型规范化标准具有重要的意义。有研究采用多中心、大样本的临床流行病学调查方法，选取我国北、中、南3个地区的原发性高血压患者，通过调查问卷的方式对筛选出的首次发现、未经降压药干预治疗的477例原发性高血压患者进行临床研究，并运用聚类分析方法，研究原发性高血压的中医辨证分型规律。结果表明，以各证型聚类内百分比较高者作为代表症状，各证型的分布情况为肝阳上亢（24.1%）、痰湿壅盛（27.1%）型比例较高，心肾气虚（10.1%）、阴阳两虚（8.4%）、瘀血阻络（9.0%）型比例较低。其聚类分析结果与现行的高血压4型分类标准比较，除了阴阳两虚、肝阳上亢、痰湿壅盛型相符之外，还涵盖了气虚及血瘀的致病因素。另有研究同样采用临床流行病学调查的方法，收集广西当地4家三级甲等医院的328例门诊或住院原发性高血压患者的临床症状和体征，经聚类分析证实可被划分为4个证型，即阴虚阳亢证、风阳上扰证、痰浊中阻证和瘀血阻络证，其中阴虚阳亢证占48.2%，这些证型与临床辨证诊断的一致率均达到了86%以上。
另有研究探讨社区高血压中医证候流行病学特征，选取高血压高危者53例纳入高危组，确诊者125例纳入确诊组，分析两组中医证候流行病学差异。高危组的阴虚率60.38%、气虚率60.38%、心虚率62.26%，分别高于患者组的35.20%、31.20%、40.00%；高危组与患者组实证发生率从高至低前三位为肝阳上亢、肝火亢盛、血瘀，虚证发生率从高至低为心虚、阴虚、气虚。发现高血压高危者与患病者在实证发生率分布高度一致；高危者阴虚、气虚、心虚更高，三者可能为易罹患高血压的因素，伴有此三种证候因素者可作为社区高血压重点监测人群。