第四章　支气管哮喘

支气管哮喘（bronchial asthma）简称“哮喘”，是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。主要特征为气道慢性炎症、气道高反应性、广泛多变的可逆性气流受限和气道不可逆性结构改变（即气道重构）。临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和/或清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。

全球约有3亿哮喘患者，预计2025年将超过4亿。我国哮喘患者人数约3000万，平均患病率为0.5%~5.0%，且呈逐年上升趋势。发达国家患病率高于发展中国家，城市高于农村。约40%的患者有家族史。

一、病因

哮喘的病因有许多因素参与，主要影响因素为遗传因素和环境因素。

（一）遗传因素

哮喘是一种多基因遗传病，其发病具有家族聚集倾向，亲缘关系越近，患病率越高。哮喘患者存在气道高反应性、IgE调节和特应性反应相关的基因。全基因组关联研究鉴定了多个哮喘易感基因位点，如5q^12，22，23、17q^12~17、9q²⁴等。哮喘的表观遗传学研究将进一步揭示哮喘发病的遗传机制。

（二）环境因素

包括多种变应原因素，如室内变应原（尘螨、动物毛屑、蟑螂）、室外变应原（花粉、草粉）、职业变应原（油漆、饲料、染料）、食物（鱼、虾、蟹、蛋类、牛奶）、药物（阿司匹林、普萘洛尔、抗生素）和非变应原因素，如运动、大气污染、吸烟、肥胖等。

二、发病机制

哮喘的发病机制尚未完全阐明，目前可概括为气道免疫-炎症机制、神经调节机制及其相互作用等。

（一）免疫-炎症机制

1.气道炎症形成机制

气道慢性炎症反应是由多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子共同参与、相互作用的结果。

（1）当外源性变应原通过吸入、食入或接触等途径进入机体后，经抗原递呈细胞（如树突状细胞、巨噬细胞、嗜酸粒性细胞）内吞并激活T细胞，活化的辅助性T细胞（主要是Th2细胞）产生IL-4、IL-5、IL-10和IL-13等进一步激活B淋巴细胞，后者合成特异性IgE，并结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞等表面的IgE受体。若变应原再次进入体内，可与结合在细胞表面的IgE交联，使该细胞合成并释放多种活性介质导致平滑肌收缩、黏液分泌增加、血管通透性增高和炎症细胞浸润等，产生哮喘的临床症状，这是一个典型的变态反应过程。

根据变应原吸入后哮喘发生的时间，可分为速发型哮喘反应（IAR）、迟发型哮喘反应（LAR）和双相型哮喘反应（OAR）。IAR几乎在吸入变应原的同时发生，1 5~30min达高峰，2h后逐渐恢复正常。LAR 6h左右发病，持续时间长，可达数天，临床症状重，肺功能损害严重而持久。约半数以上患者出现LAR。

（2）活化的Th（主要是Th2）细胞分泌的细胞因子，可以直接激活肥大细胞、嗜酸性粒细胞及肺泡巨噬细胞等多种炎症细胞，使之在气道浸润和聚集。这些细胞相互作用可分泌多种炎症介质和细胞因子，并与炎症细胞相互作用，使气道收缩，黏液分泌增加，血管渗出增多。根据介质产生的先后可分为快速释放性介质，如组胺；继发产生性介质，如前列腺素（PG）、白三烯（LT）、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）、血小板活化因子（PAF）等。

（3）各种细胞因子及环境刺激因素亦可直接作用于气道上皮细胞，后者分泌内皮素-1（ET-1）及基质金属蛋白酶（MMP）并活化各种生长因子，特别是转化生长因子-β（TGF-β）。以上因子共同作用于上皮下成纤维细胞和平滑肌细胞，使之增殖而引起气道重构。

（4）由气道上皮细胞、血管内皮细胞产生的黏附分子（AMs）可介导白细胞与血管内皮细胞的黏附，白细胞由血管内转移至炎症部位，加重了气道炎症过程。

2.气道高反应性（airway hyperresponsiveness, AHR）

表现为气道对各种刺激因子出现过强或过早的收缩反应，是哮喘的基本特征，也是哮喘发生发展的重要因素之一。气道炎症是导致AHR的重要机制之一，当气道受到变应原或其他刺激后，由于多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子的参与，气道上皮的损害和上皮下神经末梢的裸露等导致AHR。AHR常有家族倾向，受遗传因素的影响。长期吸烟、接触臭氧、病毒性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病等也可出现AHR。

3.气道重构

是哮喘重要的病理特征之一，与哮喘慢性化、持续化和严重程度密切相关。气道重构表现为气道组织不可逆性的损伤与修复，其特征包括：黏膜下成纤维细胞增殖，气道平滑肌增厚，细胞外基质沉积，支气管血管数目增加，杯状细胞增生和黏液的过度分泌。其中，平滑肌的增厚包括平滑肌肥大、增殖和功能异常，与哮喘患者AHR及肺功能进行性下降密切相关，也是哮喘激素治疗敏感性降低的重要原因。

（二）神经调节机制

神经因素也被认为是哮喘发病的重要环节。支气管受复杂的自主神经支配。除胆碱能神经、肾上腺素能神经外，还有非肾上腺素能非胆碱能（NANC）神经系统。支气管哮喘与β-肾上腺素受体功能低下和迷走神经张力亢进有关，并可能存在α-肾上腺素能神经的反应性增加。NANC能释放舒张支气管平滑肌的神经介质如血管活性肠肽、一氧化氮及收缩支气管平滑肌的介质如P物质、神经激肽，两者平衡失调，可引起支气管平滑肌收缩。

哮喘发病机制见图2-4-1。

三、病理

气道慢性炎症作为哮喘的基本特征，表现为气道上皮下肥大细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞及中性粒细胞等的浸润，以及气道黏膜下组织水肿、微血管通透性增加、支气管平滑肌痉挛、纤毛上皮细胞脱落、杯状细胞增生及气道分泌物增加等病理改变。若哮喘长期反复发作，可见支气管平滑肌肥大/增生、气道上皮细胞黏液化生、上皮下胶原沉积和纤维化、血管增生以及基底膜增厚等气道重构的表现。

四、临床表现

（一）症状

为发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难或伴有咳嗽，常在夜间和/或凌晨发作和加重。严重者被迫采取坐位或呈端坐呼吸，干咳或咳白色泡沫痰，有时咳嗽或胸闷可为唯一症状。哮喘症状可在数分钟内发作，经数小时至数天，用支气管舒张药或自行缓解。某些患者在缓解数小时后可再次发作。

（二）体征

发作时胸部呈过度充气状态，有广泛的哮鸣音，呼气音延长。但在轻度或危重度哮喘急性发作时，哮鸣音可不出现。心率增快、奇脉、胸腹反常运动和发绀常出现在严重哮喘患者中。非发作期体检可无异常。

（三）并发症

严重发作时可并发气胸、纵隔气肿、肺不张；长期反复发作可并发感染、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张和肺源性心脏病。

（四）实验室检查

1.血液检查

过敏性哮喘患者可有血嗜酸性粒细胞增高。

2.痰液检查

可见较多嗜酸性粒细胞。通过诱导痰液中细胞因子和炎性介质含量的测定，有助于哮喘的诊断和病情严重程度的判断。

3.呼吸功能检查

（1）通气功能检测：

在哮喘发作时呈阻塞性通气功能改变，呼气流速指标均显著下降，第1秒用力呼气容积（FEV₁）、第1秒用力呼气容积占用力肺活量比值（FEV₁/FVC%）、最大呼气中期流速（MMER）、25%与50%肺活量时的最大呼气流速（MEF 25%与MEF 50%）以及呼气峰流速（PEF）均减少。肺容量指标可见用力肺活量减少、残气量增加、功能残气量和肺总量增加，残气占肺总量百分比增高。缓解期上述通气功能指标可全部或部分恢复。病变迁延、反复发作者，其通气功能逐渐下降，气流受限变为不完全可逆。

（2）支气管激发试验（bronchial provocation test, BPT）：

用以测定气道反应性。常用吸入激发剂醋甲胆碱和组胺，其他激发剂包括变应原、甘露醇、高渗盐水等，也有用物理激发因素如运动、冷空气等作为激发剂。吸入激发剂后其通气功能下降、气道阻力增加。如FEV₁占预计值百分比下降≥20%，可诊断为激发试验阳性。通过剂量反应曲线计算使FEV₁占预计值百分比下降20%的吸入药物累积剂量（PD20-FEV₁）或累积浓度（PC20-FEV₁），可对气道反应性增高的程度作出定量判断。BPT适用于非哮喘发作期，FEV₁占预计值百分比在正常预计值70%以上的患者。

（3）支气管舒张试验（bronchial dilation test, BDT）：

用以测定气道可逆性。常用的吸入支气管舒张剂有沙丁胺醇、特布他林。FEV₁占预计值百分比较用药前增加＞12%，且其绝对值增加＞200ml为舒张试验阳性。

（4）呼气峰流速（expiratory peak velocity, PEF）：

及其变异率测定PEF可反映气道通气功能的变化。哮喘发作时PEF下降。由于哮喘有通气功能时间节律变化的特点，监测PEF日间、周间变异率有助于哮喘的诊断和病情评估。平均每日昼夜变异率（连续7d，每日PEF昼夜变异率之和/7）＞10%，或PEF周变异率{（2周内最高PEF值－最低PEF值）/[（2周内最高PEF值＋最低PEF）×1/2]×100%}＞20%，提示存在可逆性的气道改变。

4.动脉血气分析

哮喘发作时由于气道阻塞、通气/血流比值失衡，可致肺泡-动脉血氧分压差（A-aDO₂）增大；严重发作时可有缺氧，PaO₂降低，由于过度通气可使PaCO₂下降，pH上升，表现呼吸性碱中毒。病情进一步发展，气道阻塞严重，可有缺氧及CO₂滞留，PaCO₂上升，表现呼吸性酸中毒。若缺氧严重，可合并代谢性酸中毒。

5.胸部X线/CT检查

哮喘发作时胸部X线可见两肺透亮度增加，呈过度通气状态；胸部CT在部分患者可见支气管壁增厚、黏液阻塞。注意肺不张、气胸或纵隔气肿等并发症的存在。

6.特异性变应原检测

测定变应原并结合病史，有助于患者的病因诊断和脱离致敏因素的接触。

（1）体外检测：

外周血变应原特异性IgE增高，结合病史有助于病因诊断；血清总IgE测定对哮喘诊断价值不大，但其增高的程度可作为重症哮喘使用抗IgE抗体治疗及调整剂量的依据。

（2）在体试验：

皮肤变应原测试用于指导避免变应原接触和脱敏治疗，临床较为常用。可通过皮肤点刺等方法进行，皮试阳性提示患者对该变应原过敏。在体试验一般不在哮喘发作时进行。

五、诊断

（一）诊断标准

1.典型哮喘的临床症状和体征

（1）反复发作喘息、气急，伴或不伴胸闷或咳嗽，夜间及晨间多发，常与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激以及上呼吸道感染、运动等有关。

（2）发作时双肺可闻及散在或弥漫性哮鸣音，呼气相延长。

（3）上述症状和体征可经治疗缓解或自行缓解。

2.可变气流受限的客观检查

（1）支气管舒张试验阳性（吸入支气管舒张剂后，FEV₁占预计值百分比增加＞12%，且FEV₁绝对值增加＞200ml）。

（2）支气管激发试验阳性。

（3）呼气流量峰值（PEF）平均每日昼夜变异率＞10%，或PEF周变异率＞20%。

符合上述症状和体征，同时具备气流受限客观检查中的任一条，并除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽，可以诊断为哮喘。

理论与实践

不典型哮喘的诊断

临床还存在无喘息症状及哮鸣音的不典型哮喘，患者仅表现为反复咳嗽、胸闷或其他呼吸道症状。

1.咳嗽变异性哮喘　咳嗽作为唯一或主要症状，无喘息、气急等典型哮喘的症状和体征，同时具备可变气流受限客观检查中的任一条，除外其他疾病所引起的咳嗽。

2.胸闷变异性哮喘　胸闷作为唯一或主要症状，无喘息、气急等典型哮喘的症状和体征，同时具备可变气流受限客观检查中的任一条，除外其他疾病所引起的胸闷。

3.隐匿性哮喘　指无反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽的表现，但长期存在气道反应性增高者。随访发现有14%~58%的无症状气道反应性增高者可发展为典型哮喘。

（二）哮喘的分期及控制水平分级

根据临床表现哮喘分为急性发作期、慢性持续期和临床缓解期。

1.急性发作期

喘息、气急、咳嗽、胸闷等症状突然发生，或原有症状加重，并以呼气流量降低为特征，常因接触变应原、刺激物或呼吸道感染诱发。急性发作期哮喘严重程度分级见表2-4-1。

2.慢性持续期

每周均不同频度和/或不同程度地出现喘息、气急、咳嗽、胸闷等症状。可将慢性持续期的哮喘病情严重程度分为间歇状态、轻度持续、中度持续和重度持续4级（表2-4-2）。长期评估哮喘的控制水平对调整治疗的指导意义更大。哮喘控制水平分为良好控制、部分控制和未控制3个等级（表2-4-3）。

3.临床缓解期

是指症状和体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平并维持3个月以上。

六、鉴别诊断

应除外其他可能引起喘息或呼吸困难的疾病，方可作出支气管哮喘的诊断（表2-4-4）。

（一）左心衰竭引起的呼吸困难

曾称为心源性哮喘，发作时的症状与哮喘相似。患者多有高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、风湿性心脏病和二尖瓣狭窄等病史和体征。突发气急，端坐呼吸，阵发性咳嗽，常咳粉红色泡沫痰，两肺可闻及广泛的湿啰音和哮鸣音，心界向左下扩大，心率增快，心尖部可闻及奔马律。胸部X线检查可见心脏增大、肺淤血征。未明确诊断时忌用肾上腺素或吗啡。

（二）慢性阻塞性肺疾病

多见于中老年人，有慢性咳嗽、气喘史，多有长期吸烟或接触有害气体的病史。有肺气肿体征，两肺或可闻及湿啰音。肺功能检查有助鉴别。慢性阻塞性肺疾病也可与哮喘合并存在。

（三）上气道阻塞

中央型支气管肺癌、气管支气管结核、复发性多软骨炎等气道疾病或异物气管吸入，导致支气管狭窄或伴发感染时，可出现喘鸣或类似哮喘样呼吸困难，肺部可闻及哮鸣音。但根据临床病史，特别是出现吸气性呼吸困难，痰液细胞学或细菌学检查，胸部影像或支气管镜检查，常可明确诊断。

（四）变态反应性肺浸润

见于热带嗜酸性粒细胞增多症、肺嗜酸性粒细胞增多性浸润、变态反应性肺泡炎等。致病原为寄生虫、原虫、花粉、化学药品、职业粉尘等，多有接触史，症状较轻，患者常有发热，胸部X线检查可见多发性、此起彼伏的淡薄斑片浸润阴影，可自行消失或再发。肺组织活检等有助鉴别。

七、治疗

哮喘是一种慢性疾病，需要长期维持治疗，目标在于达到哮喘症状的良好控制，维持日常活动，同时尽可能减少急性发作、肺功能不可逆损害和药物相关副作用的风险，即达到所谓的“整体控制”。

（一）去除诱因

查找引起哮喘发作的变应原或其他非特异刺激因素，去除诱因是防治哮喘最有效的方法。

（二）药物治疗

1.药物分类和作用特点

哮喘治疗药物分为控制药物和缓解药物。前者指需要每日使用并长期维持的药物，主要通过抗炎作用使哮喘维持临床控制，其中包括吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）、全身性激素、白三烯调节剂（leukotriene receptor antagonists，LTRA）、长效β₂受体激动剂（long-acting β2-agonists，LABA）。后者指按需使用的药物，通过迅速解除支气管痉挛而缓解哮喘症状，包括速效吸入和短效口服β₂受体激动剂、全身性激素、吸入性抗胆碱能药物、短效茶碱等。

（1）糖皮质激素：

糖皮质激素是最有效的控制哮喘气道炎症的药物。可分为吸入、口服和静脉用药。

吸入用药：常用ICS有倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松等。通常需规律吸入1~2周方能生效。吸入治疗药物全身性不良反应少，少数患者可引起口咽念珠菌感染、声音嘶哑或呼吸道不适，吸药后用清水漱口可减轻局部反应和胃肠吸收。长期使用较大剂量（＞1000μg/d）者应注意预防全身性不良反应，如肾上腺皮质功能抑制、骨质疏松等。为减少吸入大剂量糖皮质激素的不良反应，可与LABA、控释茶碱或LTRA联合使用。常用ICS的给药剂量及互换关系见表2-4-5。

口服用药：对于大剂量ICS联合LABA仍不能控制的持续性哮喘和激素依赖性哮喘，可以叠加小剂量口服激素维持治疗。一般使用半衰期较短的激素（如泼尼松、泼尼松龙或甲泼尼龙等），推荐采用每日或隔日清晨顿服给药的方式，以减少外源性激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用。起始30~60mg/d，症状缓解后逐渐减量至≤10mg/d。然后逐渐停用或改用吸入剂。

静脉用药：重度或严重哮喘发作时应及早应用琥珀酸氢化可的松，注射后4~6h起作用，常用量100~400mg/d，或甲泼尼龙（80~160mg/d）起效时间更短（2~4h）。地塞米松因在体内半衰期较长、不良反应较多，宜慎用，一般10~30mg/d。无激素依赖倾向者，可在短期（3~5d）内停药；有激素依赖倾向者，应适当延长给药时间，症状缓解后逐渐减量，然后改口服和吸入制剂维持。

（2）β₂受体激动剂：

β₂受体激动剂主要通过激动呼吸道的β₂受体，激活腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷腺苷（cAMP）含量增加，游离Ca^2＋减少，从而松弛支气管平滑肌，控制哮喘急性发作。根据药物作用维持时间长短可分为长效（LABA，维持≥12h）和短效β₂受体激动剂（short-actingβ2-agonists，SABA），维持4~6h。根据药物平喘作用起效的快慢又可分为速效（数分钟起效）和缓慢起效（≥半小时起效）（表2-4-6）。

1）SABA：

常用的药物如沙丁胺醇（salbutamol）和特布他林（terbutaline）等，应按需间歇使用，不能单一、长期应用SABA治疗哮喘。①吸入。吸入SABA通常在数分钟内起效，疗效可维持数小时，是缓解轻度至中度急性哮喘症状的首选药物，也可用于运动性哮喘。有定量气雾剂（MDI）、干粉吸入剂和雾化溶液三种剂型。对轻度或中度哮喘发作，可吸入沙丁胺醇100~200μg/次或特布他林250~500μg/次，必要时20min重复1次。SABA溶液经雾化泵吸入适用于轻度至重度哮喘发作，如沙丁胺醇5mg稀释在5~20ml溶液中雾化吸入。②口服。如沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗（procaterol）片等，一般口服用法为2.0~2.5mg，每日3次，通常在服药后15~30min起效，疗效维持4~6h。使用虽较方便，但心悸、骨骼肌震颤等不良反应比吸入给药时明显。缓释剂型和控释剂型的平喘作用维持时间可达8~12h，适用于夜间哮喘患者的预防和治疗。③注射。一般每次用量为沙丁胺醇0.5mg，滴速2~4μg/min，平喘作用迅速，但心悸等全身不良反应的发生率高，不推荐常规使用。

2）LABA：

①沙美特罗（salmeterol）。30min起效，平喘作用维持12h以上。②福莫特罗（formoterol）。给药后3~5min起效，平喘作用维持8~12h以上。长期应用可引起β₂受体功能下调、气道反应性增高，增加哮喘死亡风险，故不推荐长期单独使用LABA。

3）ICS/LABA复合制剂：

两者具有协同抗炎和平喘作用，适用于中度至重度持续哮喘患者的长期治疗。常用的ICS/LABA联合制剂有氟替卡松/沙美特罗吸入干粉剂、布地奈德/福莫特罗吸入干粉剂和倍氯米松/福莫特罗气雾剂等。

（3）白三烯调节剂：

包括半胱氨酰白三烯调节剂和5-脂氧合酶抑制剂，是目前除ICS外唯一可单独应用的哮喘控制药物，可作为轻度哮喘的一线治疗药物，联合应用可以减少中度至重度哮喘患者ICS的剂量，尤其适用于过敏性鼻炎哮喘、阿司匹林哮喘、运动性哮喘的治疗。常用药物如扎鲁司特（zafirlukast）20mg，每日2次；或孟鲁司特（montelukast）10mg，每日1次。不良反应较轻微，主要是胃肠道症状，少数有皮疹、血管性水肿、转氨酶升高，停药后可恢复正常。

（4）茶碱：

具有舒张支气管平滑肌及强心、利尿、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用，低浓度茶碱具有一定的抗炎作用。口服用于轻-中度哮喘急性发作和哮喘的维持治疗，包括氨茶碱和控（缓）释茶碱，后者昼夜血药浓度平稳，治疗浓度维持较好，不良反应较少，平喘作用可持续12~24h，尤适用于控制夜间哮喘，一般剂量每日6~10mg/kg。静脉：氨茶碱首次剂量为4~6mg/kg，注射速度不宜超过0.25mg/（kg•min），维持量为0.6~0.8mg/（kg•h）。每日注射量一般不超过1.0g。静脉给药主要应用于重症哮喘。茶碱的主要副作用为胃肠道症状（恶心、呕吐），心血管症状（心动过速、心律失常、血压下降），偶可兴奋呼吸中枢，严重者可引起抽搐乃至死亡。由于茶碱的有效血药浓度与中毒血药浓度接近，且血药浓度受多种因素的影响，用药中应监测其血浆浓度，安全浓度为6~15mg/L。发热、妊娠、小儿或老年，患有肝、心、肾功能障碍及甲状腺功能亢进者尤须慎用。合用西咪替丁（甲氰咪胍）、喹诺酮类、大环内酯类药物等可影响茶碱代谢而使其排泄减慢，应减少用药量。

（5）抗胆碱药：

具有一定的支气管舒张作用，较β₂受体激动剂弱，两者联合吸入有协同作用，尤其适用于夜间哮喘及多痰的患者，但对妊娠早期妇女、青光眼、前列腺肥大的患者慎用。抗胆碱药分为短效（SAMA，维持4~6h）和长效（LAMA维持24h）。　常用的SAMA如异丙托溴铵（ipratropine bromide）可用MDI，每日3次，每次25~75μg或用100~150mg/L的溶液持续雾化吸入；不良反应少，少数患者有口苦或口干感。常用的LAMA如噻托溴铵（tiotropium bromide），是选择性M1、M3受体拮抗剂，作用更强、持续时间更久、不良反应更少，有干粉剂和软雾剂，主要用于哮喘合并慢阻肺以及慢阻肺患者的长期治疗。

（6）抗IgE治疗：

抗IgE单克隆抗体适用于需要5级治疗且血清IgE水平增高的过敏性哮喘患者。使用方法为每2周皮下注射1次，持续至少3~6个月。远期疗效与安全性有待进一步观察。

（7）变应原特异性免疫疗法（allergen specific immuno therapy, AIT）：

通过皮下注射或舌下含服常见吸入变应原提取液（如尘螨、猫毛、豚草等），可减轻哮喘症状和降低气道高反应性，适用于变应原明确，且在严格的环境控制和药物治疗后仍控制不良的哮喘患者。其远期疗效和安全性有待于进一步评价。

（8）其他药物：

口服第二代抗组胺药物（H₁受体拮抗剂）如氯雷他定、阿司咪唑、特非那定等，其他口服抗变态反应药物如曲尼司特（tranilast）、瑞吡司特（repirinast）等，在哮喘治疗中作用较弱，可用于伴有变应性鼻炎的哮喘患者。

（9）新的治疗方法

1）生物制剂：

①抗IL-5治疗，抗IL-5单抗（mepolizumab）可以减少哮喘患者体内嗜酸粒细胞浸润，减少哮喘急性加重和改善患者生活质量，对于高嗜酸粒细胞血症的哮喘患者效果好；②IL-4Rα亚基治疗，dupilumab是一种全人源化单克隆抗体，可减少中-重度持续性哮喘的发作。

2）支气管热成形术（bronchial thermoplasty, BT）：

可减少哮喘患者的支气管平滑肌数量，降低支气管收缩能力和减轻气道高反应性。支气管热成形术的近期疗效较好，远期疗效尚待更大样本量的临床研究。

2.急性发作期的治疗

治疗目的是尽快缓解症状，解除气流受限和改善低氧血症，同时还需要制订长期治疗方案以预防再次急性发作。

具有哮喘相关死亡高危因素的患者应尽早到医疗机构就诊。高危患者包括：①曾经有过气管插管和机械通气的濒于致死性哮喘的病史；②在过去一年中因哮喘而住院或看急诊；③正在使用或最近刚刚停用口服激素；④目前未使用吸入激素；⑤过分依赖SABA，特别是每月使用沙丁胺醇超过1支的患者；⑥有心理疾病或社会心理问题，包括使用镇静剂；⑦有对治疗计划不依从的历史；⑧有食物过敏史。

（1）轻度：

经MDI吸入SABA，在第1h内每20min吸入1~2喷。随后可调整为每3~4h吸入1~2喷。效果不佳时可加用茶碱控释片（200mg/d），或加用SAMA气雾剂吸入。

（2）中度：

吸入SABA（常用雾化吸入），第1h内可持续雾化吸入。联合应用雾化吸入SAMA、激素混悬液。也可联合静脉注射茶碱类。如果治疗效果欠佳，尤其是在控制性药物治疗的基础上发生的急性发作，应尽早口服激素（剂量见前），同时吸氧。

（3）重度至危重度：

持续雾化吸入SABA，联合雾化吸入SAMA、激素混悬液以及静脉滴注茶碱类药物。吸氧。尽早静脉应用激素（剂量见前），待病情得到控制和缓解后（一般3~5d），改为口服给药。注意维持水、电解质平衡，纠正酸碱失衡，当pH＜7.20，且合并代谢性酸中毒时，可适当补碱。如病情恶化缺氧不能纠正时，应及时予机械通气治疗，其指征主要包括：呼吸肌疲劳、PaCO₂≥45mmHg、意识改变（需进行有创机械通气）。若并发气胸，在胸腔引流气体下仍可机械通气。如存在呼吸道和肺部感染的证据应酌情选用抗生素。

3.慢性持续期的治疗

哮喘的治疗应以患者病情严重程度为基础，根据其控制水平选择适当的治疗方案。要为每个初诊患者制订哮喘防治计划，定期随访、监测，改善患者的依从性，并根据患者病情变化及时修订治疗方案。哮喘患者长期治疗方案分为5级（图2-4-2）。

对以往未经规范治疗的初诊患者一般可选择第2级治疗方案；症状明显者，可直接选择第3级治疗方案。从第2级到第5级的治疗方案中都有不同的控制药物可供选择，而在每一级中都应按需使用缓解药物，以迅速缓解症状。

哮喘症状控制且肺功能稳定至少3个月以上，可考虑降级治疗。推荐的药物减量方案通常是首先减少激素用量（口服或吸入），再减少使用次数（由每日2次减至每日1次），然后再减去与激素合用的控制药物，以最低剂量ICS维持治疗直到最终停止治疗。

一般情况下，初诊患者2~4周回访，以后1~3个月随访1次，每3~6个月对病情进行一次评估，然后再根据病情进行调整治疗方案，或升级或降级治疗。出现哮喘发作时应随时就诊，发作后2周~1月进行回访。

重症哮喘是指在过去的一年中，需要使用《全球哮喘防治创议》（Global Initiative for Asthma，GINA）建议的第4和5级哮喘药物治疗，才能维持控制或即使在上述治疗下仍表现为“未控制”哮喘。治疗包括：①首先排除患者治疗依从性不佳，并排除诱发加重或使哮喘难以控制的因素；②原治疗基础上加用口服激素、抗胆碱能药物、白三烯调节剂、抗IgE抗体联合治疗；③其他可选择的治疗包括免疫抑制剂、支气管成形术等。

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全球哮喘防治创议（GINA）

1993年，在世界卫生组织指导下，美国国立卫生研究院心肺血液研究所起草了全球哮喘管理和预防策略的报告，同时推行GINA。其目标为：提高哮喘作为一个全球性的公共卫生问题的认识；提供诊断和治疗哮喘的关键性建议；为不同健康需求、不同的健康服务机构和卫生资源提供相应的策略；为全社会指明具有特殊意义的研究领域。

GINA发展的重要事件回顾：

1993年GINA专家组成立。

1995年发表GINA系列丛书。

1998年修订，对哮喘根据严重程度进行分类。

2002年此后每年内容更新。

2006年提出了以临床控制为目标的防治哮喘新策略，强调了通过对支气管哮喘患者病情的评估、治疗方案的选择和维持控制水平的监测等三个重要环节的循环往复，以便达到对支气管哮喘最大程度的临床控制。

2017年提出肺功能评估应在诊断或治疗开始时进行；控制治疗后的3~6个月后，评估个人最佳FEV₁；并且此后定期（至少每1~2年）测量肺功能。

八、教育与管理

哮喘患者的教育与管理是促进疗效、减少复发、提高患者生活质量的重要措施。

（一）教育

应为每个初诊哮喘患者制定防治计划，使患者了解或掌握以下内容：①通过长期规范治疗能够有效控制哮喘；②避免触发、诱发因素的方法；③哮喘的本质、发病机制；④哮喘长期治疗方法；⑤药物吸入装置及使用方法；⑥自我监测：哮喘日记、症状评分、PEF、哮喘控制测试（asthma control test，ACT）；⑦哮喘先兆、发作征象和自我处理方法、如何与何时就医；⑧哮喘防治药物知识。

（二）评估和监测

哮喘治疗的目标是达到并维持哮喘控制。治疗调整是以哮喘患者的控制水平为依据。ACT是近年来哮喘控制评估的常用工具（表2-4-7），25分为控制，20~24分为部分控制，19分以下为未控制。

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峰流速仪的临床应用

峰流速仪是一种能快速反映PEF的仪器，因其具有构造简单、便于携带、测定方法简单、重复性良好的优点，特别适合哮喘患者自我监测病情变化，并作为制订、调整治疗方案的客观指标。PEF的预计值与身高、性别、人种和年龄有关，推荐用于评价治疗的PEF值应以哮喘患者个人最佳值为基准。个人最佳值是指患者的哮喘得到控制时的PEF测定值。理想的PEF测量应每日两次，早晨起床和10~12h后。除了测定PEF值以外，还要重视PEF的每日变异率和周变异率，一般说来，大多数哮喘患者PEF存在明显昼夜波动，清晨PEF最低，下午最高。以PEF为客观指标，世界卫生组织和美国国立心肺血液研究所推荐了一种哮喘患者自我监测分区管理方案，并仿照交通管理信号系统，分别设立了绿区、黄区和红区，每个患者可以根据自己的病情，结合PEF测定结果，找出自己目前对应区域以及应当采取的措施。

1.绿区　哮喘控制满意，很少出现症状，活动和睡眠不受影响，PEF≥80%个人最佳值，PEF变异率＜20%。患者持续在绿区至少3个月，应考虑慎重的降级治疗。

2.黄区　警告区，有哮喘症状（如夜间症状、活动减少、咳嗽、喘息、活动或休息时胸闷）和/或PEF为60%~80%个人最佳值，PEF变异率20%~30%，处于此区患者应小心，可能提示：①哮喘急性发作，需要短暂增加药物治疗，尤其是吸入SABA和口服激素；②哮喘加重，PEF逐渐下降或症状加重，疗效不佳，提示药量不足或药物耐受，需加量或改换药物种类。

3.红区　休息时也有哮喘症状，活动受限，PEF＜60%个人最佳值，PEF变异率＞30%，应该立即吸入SABA，如果用支气管扩张剂后，PEF仍保持在60%以下，应及早就医。

九、预防和预后

（一）预防

哮喘的预防分为3级。一级预防：旨在通过避免周围环境中的各种致喘因子，达到预防哮喘的目的；二级预防：在哮喘患者无临床症状时给予早期诊断和治疗，防止病情发展；三级预防：积极控制哮喘症状，防止病情恶化，减少并发症，改善哮喘患者的预后。

（二）预后

哮喘的转归和预后因人而异，与正确的治疗方案关系密切。通过合理使用现有的哮喘防治药物，可以控制哮喘症状，避免急性发作。年轻、症状轻、血IgE较低且治疗正确及时的哮喘患者可达到临床治愈。相反，未经合理治疗的哮喘患者，反复发作，病情逐渐加重，可并发肺气肿、肺源性心脏病，预后较差。

（黄　茂）