第三节　发病机制

一、遗传学异常

肿瘤的发生发展实质上是机体局部组织的细胞异常增生而形成的异常病变。采用现代分子生物学技术检测肿瘤细胞基因突变的情况，是当前肿瘤研究和临床肿瘤治疗的重要内容。研究证实，胆管癌患者中抑癌基因p53突变率为20%～80%。p53通过调控转录、促进DNA修复、促进细胞凋亡等生物学行为发挥抗肿瘤作用，但p53基因一旦发生突变，就会促进细胞转化和过度增殖，从而诱导肿瘤形成。Ras基因是一类原癌基因，哺乳动物的 Ras基因家族有三个成员，分别是 H-ras、K-ras、N-ras。K-ras在肝内胆管癌中突变率高达56%，在肝外胆管癌中突变率高达100%。Ras基因发生突变后，其编码的P21蛋白失去降解GTP酶的能力，使磷脂酶C持续活化，细胞过度增殖，从而导致癌症的发生。此外，有研究证实Bcl-2、Myc、NF1、SMAD4、KEAP1、TRY1/2、IDH1/IDH2 等基因突变也参与胆管癌的发生。

染色质异常与胆管癌的发生相关，但相关研究较少。研究证实，在欧洲人群的胆管癌患者中出现染色质 1q、7p、8q、17q、20q 重复和 1p、3p、4q、6q、8p、9pq、13q、14q、17p、18q、21q 缺失。

二、表观遗传学异常

表观遗传学是指研究不涉及DNA序列变化，但可稳定遗传的基因表达或蛋白质表达改变的遗传学分支领域。其研究对象是表观遗传修饰，目前认识到的表观遗传修饰主要包括miRNA、DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑等。

miRNA是一类由内源基因编码的非编码单链RNA分子，参与转录后基因表达的调控。早期研究证实，在胆管癌中miR-200b低表达可促进原癌基因Suz12激活和抑制上皮细胞标志物E-cadherin的表达，增强肿瘤干细胞增殖及肿瘤细胞的侵袭转移能力；miR-21高表达可抑制抑癌基因PTEN的表达，抑制肿瘤细胞的凋亡。此外，miR-193b、miR-148a、miR-152 等 miRNA 也参与胆管癌的发生进展。

DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下，基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共价键结合一个甲基基团，可导致对应基因的表达沉默。近年来，DNA异常甲基化与胆管癌的相关性研究取得了一定进展。有研究显示，胆管癌中抑癌基因p16的启动子甲基化率为77%，且p16基因甲基化的患者预后较差。此外，RASSF1A、MLH1、FHIT、E-cadherin 等基因如发生甲基化，可通过促进肿瘤细胞增殖、侵袭转移，抑制凋亡、基因修复等方式促进肿瘤发生进展。

三、胞内信号通路异常

Notch信号通路是多细胞生物控制细胞分化、增殖与凋亡的重要途径。经转基因小鼠证实，在细胞内过表达Notch1可导致胆管癌的发生。Hedgehog信号通路在胚胎发育过程中参与细胞分化，决定细胞的命运。肝损伤可以刺激胆管上皮细胞分泌Hedgehog配体，其与胆管上皮细胞受体结合可调控细胞的抗损伤反应；过量的Hedgehog配体可以导致慢性肝炎、纤维增生及癌症的发生。Gankyrin是锚蛋白重复序列家族中的一个成员，可提高信号转导体的磷酸化水平和信号转导及转录活化因子（signal transducer and activator of transcription3，STAT3）的活性，使磷酸化 p-STAT3 在细胞核中发生易位，抑制白介素-6（interleukin-6，IL-6）/ STAT3 途径，进而干涉 Gankyrin 信号通路，从而抑制肿瘤的发生。此外，NGF-TrkA、PI3K/AKT 及 K-Ras/MAPK 等信号通路也与胆管癌的发生密切相关。

四、胞外炎症

炎症是导致癌症的重要的始动因素，IL-6、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、环氧合酶 2（cyclooxygenase-2，COX-2）等炎性介质通过调控胞内信号通路影响细胞的生物学行为。研究表明，IL-6 可下调 miR-148a 和 miR-152 表达，促进 DNA 甲基转移酶 DNMT1 过表达，进而上调抑癌基因RASS1A和P16INK4a甲基化水平，促进基因的表达。此外，IL-6还可通过激活转录因子STAT3，促进Mcl-1表达，抑制细胞凋亡，促进细胞增殖。TNF-α可上调AID的表达，诱导抑癌基因p53和原癌基因MYC的突变，促进胆管癌的发生。

总之，胆管癌是一种多基因疾病，其发生进展过程中的分子调控网络具有复杂性、不确定性等特点，其发病机制有待进一步研究。