第一章 胆管癌诊治现状和进展
胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）是起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，占肝胆恶性肿瘤的7%～10%。在我国，胆管癌的高发年龄为55～65岁，男女患者比例为1.35∶1。胆管癌狭义而言即为肝外胆管癌，通常不包括肝内胆管癌、壶腹部癌和乳头部癌。临床上一般采用较简便的longmire分类法，即将胆管癌分为上段（肝门部）和中、下段胆管癌，因为中、下段胆管癌的临床表现和手术治疗方法相同，故把肝外胆管癌分为肝门部胆管癌和胆总管癌更为简便。广义而言，CCA可分为肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）、肝门部胆管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCC）和远端胆管癌（distal cholangiocarcinoma，DCC），分别约占10%、50%和40%，其中后两者又合称为肝外胆管癌，通常命名为：肝内胆管癌、肝门部胆管癌和中下段胆管癌或远端胆管癌或胆总管癌，胆管癌的总体预后较差，若未经治疗，约50%的患者在3～4个月死亡。根治性切除是目前可能治愈胆管癌的首选治疗方式，但疗效尚不满意。
胆道虽然作为具有独立结构和生理功能的器官系统，但在解剖学上却分别嵌套于肝脏、胰腺和十二指肠内，由此导致胆管癌在诊断和手术治疗方面面临诸多困难。近年来，随着影像学、病理学、材料科学、内镜技术的进步以及基础研究的突破，人们对胆管癌的生长方式和转移途径有了新的认识，并且日益重视胆管癌可切除性评估、改善肝脏储备功能以及积极营养支持等术前准备。这些改变在促进手术方式革新的同时，也反映出单纯强调手术治疗的局限性，因此必须以肿瘤学的理论为依据来推动胆管癌综合治疗的发展和研究。
一、外科手术治疗的现状和发展
（一）胆管癌的术前诊断和浸润范围的评估
与中、下段胆管癌约70%的R0切除率相比，肝内胆管癌和肝门部胆管癌的根治性切除率仅为20% ～30%，这是由于肝内胆管癌和肝门部胆管癌存在以下情况：① 易发生淋巴结转移和神经浸润，不易彻底清扫；② 术前无法准确判断癌肿的浸润范围，导致切缘阳性；③ 浸润肝内、肝门部和/或中、下段胆管的弥漫性胆管癌，手术范围超过肝脏的最大可切除体积或患者耐受力的极限，由此成为禁忌证，因此，术前对肿瘤浸润范围的准确评估十分重要。目前主要依赖多排螺旋计算机体层摄影（multi-detector spiral computer tomography，MDCT）、管腔内超声检查术（intraductal ultrasonography，IDUS）和内镜逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）结合病理学检查完成术前诊断和评估。
1.MDCT
在薄层 CT 出现以前，主要通过经皮经肝胆管镜检查（percutaneous transhepatic cholangioscopy，PTCS）评估胆管癌的浸润范围，通过经导管动脉造影判断肿瘤有无侵犯血管。进入21世纪后，MDCT作为更简便和无创的诊断技术，拥有与PTCS相当的诊断准确度，逐渐成为诊断胆管癌的首选。
2.IDUS
IDUS在判断胆管壁浸润程度以及肝动脉、门静脉有无受癌肿侵犯等方面具有重要价值。MDCT对于胆管癌浸润肝动脉诊断的灵敏度和特异度分别为75%～100%及90%～100%，对于门静脉浸润诊断的灵敏度和特异度分别为92.3%～100%及80%～100%。IDUS对于肝右动脉是否受侵的诊断准确度为86%～100%，高于MDCT。但是，由于肝左动脉主干与左侧肝管的解剖位置相对较远，IDUS对其是否受侵的诊断准确度不如MDCT。
3.ERCP
ERCP结合超细胆管镜SpyGlass的应用，使胆管癌的术前诊断从单纯的影像学水平跨入病理学水平。在MDCT大致完成定位的基础上，SpyGlass可进入狭窄的胆管三级分支、二级胆管分支、左肝管、右肝管、肝总管、胆总管上端直至胰内段行镜检观察和病理组织活检，可明确癌肿在上皮内的浸润范围。
4.病理学检查
在取材层面，主要通过借助内镜行直接活检、细胞刷、胆道黏膜剥离，胆汁寻找脱落癌细胞，以及超声内镜引导细针穿刺抽吸术（endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration，EUS-FNA）等方法。各类技术的特异度均接近100%，但灵敏度各不相同。其中，最为常用的直接活检的灵敏度为44%～89%；胆汁寻找脱落癌细胞的灵敏度最低，仅为 6%～24%；细胞刷也只有 27%～56%。由此可见，在实际应用方面，内镜 + 病理活检模式的诊断效力尚未达到理想水平，可靠性仍有待提高。
（二）可切除性和手术安全性评估
对于中、下段胆管癌，可切除性在于肿瘤与肠系膜上血管、十二指肠、胰腺周边脏器，如胃、结肠及其系膜的关系，以及腹腔各站淋巴结是否阳性等。
对于肝门部胆管癌和肝内胆管癌，主要涉及肝切除或肝脏联合胰十二指肠切除术的可行性和安全性评估。与肝细胞癌的肝切除术相比，胆管癌的肝切除风险主要来自互为矛盾的两个方面：① 患者常伴有严重的胆汁淤积和肝损伤，为防止肝衰竭，必须保留足够的残余肝体积；② 肝脏切除线的划定取决于胆管的浸润范围，为达到R0切除常需要切除大范围的肝脏。如何通过科学的评估手段，准确把握肝切除的时机，并且根据肝脏储备功能计算出合理的可切除肝体积，成为现今胆道外科的一大难题。
目前，针对肝门部胆管癌的术前肝脏储备功能评估，尚缺少权威、客观的方法，主要依靠多种检查手段综合评估。① 血清总胆红素：通过胆道引流，使总胆红素降至 2.0mg/dl（1mg/dl = 17.1μmol/L）以下是满足手术安全的最基本条件。② 吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）清除试验：吲哚菁绿15分钟滞留率（indocyanine green retention rate at 15 minutes，ICGR15）仍作为主要评估指标，但在总胆红素＞3.0mg/dl时，准确度会大幅下降。③ 单光子发射计算机断层成像（singlephoton emission computed tomography，SPECT），显影剂为 99mTc-半乳糖基人血清白蛋白（99mTc-galactosyl-human serum albumin，99mTc-GSA），原理是：肝脏清除糖蛋白时需依赖去唾液酸糖蛋白受体（asialoglycoprotein receptor，ASGPR），其配体为去唾液酸糖蛋白（asialoglycoprotein，ASGP），GSA则是人工合成的ASGP类似物。GSA与ASGPR特异性结合后将GSA转运进入肝细胞。利用GSA降解后不经胆道排泄的原理，99mTc-GSA可作为阻塞性黄疸患者肝功能评估的有效手段。常用参数有受体指数（receptor index）LHL15［静脉注射 99mTc-GSA 后第 15分钟时，受测试肝区（region of interest，ROI）的放射性计数 /（肝ROI放射性计数 + 心ROI放射性计数）的比值］和血液清除指数（blood clearance index）HH15（静脉注射 99mTc-GSA 后 15 分钟心 ROI放射性计数/3min 心 ROI放射性计数比值）。经病理学证实，99mTc-GSA的优点是能够较好地反映阻塞性黄疸患者的肝脏储备功能，但是迄今为止尚未找到如ICGR15那样，能够定量规划合适肝切除体积的指标。
（三）术前准备
对于中、下段胆管癌，术前准备主要包括常规的减黄、改善胆管炎症状等措施；对于肝门部胆管癌，除以上两点，近年来在大范围肝切除前如何增加残肝体积、利用内镜或经皮穿刺置管对多支肝内胆管进行引流和营养支持等领域均有新的进展。
1.门静脉栓塞术
门静脉栓塞术主要针对巨块型肝内胆管癌或Ⅲ型、Ⅳ型肝门部胆管癌等需接受大范围肝切除但残余肝体积不足的患者。门静脉栓塞术最早出现在20世纪90年代，最初主要针对切除范围超过右半肝，需要残余肝体积代偿性增大以满足正常肝脏生理功能的需要。其适应证为：① 肝脏储备功能正常（ICGR15＜10%）的情况下，未来残余肝体积（future remnant liver volume，FRLV）小于全肝体积（不包括癌肿体积）的 40% 的患者；② 在肝脏储备功能不全的患者（ICGR15 = 10%～20%）中，FRLV 小于全肝体积（不包括癌肿体积）的50%的患者；③ 弥漫性胆管癌需要施行半肝联合胰十二指肠切除术（hepato-pancreatoduodenectomy，HPD）的患者；④ 扩大右半肝或左、右三叶切除，或合并胆道、门静脉、肝动脉切除重建的大范围肝切除的患者。
近年来，在体外超声引导下经皮穿刺门静脉栓塞术（percutaneoustranshepatic portal vein embolization，PTPVE）已逐渐取代联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）和开腹经回结肠静脉栓塞术（transileocolic portal vein embolization，TIPE），成为主流的门静脉栓塞术。但在下列穿刺通路被阻断、遮挡或异常的情况下要选择TIPE：① 拟穿刺门静脉严重变异，超声无法定位；② 合并间位结肠综合征（Chilaiditi综合征）；③ 拟穿刺门静脉被肿瘤浸润。栓塞后的肝切除术时机由CT和3D术前模拟再次评估FLRV、再次测定ICGR15及患者全身情况改善情况决定，一般在栓塞后2周至3个月。
2.术前减黄和支持治疗
在20世纪90年代之前，肝门部胆管癌的减黄治疗主要依赖经皮经肝穿刺胆管引流术（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD），但之后的研究发现肿瘤细胞易沿穿刺管蔓延生长。进入21世纪以来，利用ERCP结合超细胆管镜等技术，通过胆管的狭窄段并在预留侧肝脏的各三级胆管分支内分别留置胆道支架成为减黄的主要治疗手段。该法的主要并发症是胆管炎，一旦发生，需要以PTBD或内镜鼻胆管引流术（endoscopic nasobiliary drainage，ENBD）外引流替换胆道内支架。一般在术前准备期间，在内、外引流方式之间可能需要多次切换，以期达到以下三个目的：① 尽可能使引流“内瘘化”；② 防止急性胆管炎；③ 防止严重的电解质紊乱。
在应用ENBD外引流期间，胆汁还原是支持治疗及防止水、电解质紊乱的重要方法。所谓胆汁还原，是将经ENBD或PTBD管引流至体外的胆汁经回收、消毒、加入调味剂后再次给患者服用的方法，据报道可加快减黄速度，在单纯引流减黄不良的患者中效果尤佳。此外，在术前支持治疗中，口服益生菌疗法被证明可显著降低术后菌血症、腹腔脓肿及切口感染等感染性并发症的发生率，目前已作为常规治疗。
（四）手术方式与手术治疗的局限性
在现阶段，达到R0切除仍是胆管癌患者获得较好预后的必要条件。据报道，肝内胆管癌、肝门部胆管癌和中、下段胆管癌的R0切除率分别约为20%、30%和70%。对于肝内胆管癌，肝硬化、门静脉高压症、门静脉主干受侵犯、淋巴转移等是影响患者预后的独立因素。
肝门部胆管癌的手术较复杂，为达到R0切除，手术可能涉及肝切除、胆肠吻合、淋巴结清扫和血管重建等技术。在影响预后的诸多因素中，淋巴结转移阳性和R1切除是预后不良的重要标志。肝门部胆管癌的淋巴结清扫范围包括：肝门部（No.12h）、胆总管旁（No.12b，12c）、胰腺旁（No.13a）、门静脉旁（No.12p）、肝总动脉旁（No.8a，8p）。2000年以前，在日本、韩国等国家，清扫第16组淋巴结是手术常规，但近年来的研究提示清扫该组淋巴结并不能改善预后。
随着门静脉栓塞术和术前支持治疗的进步，HPD逐渐成为治疗弥漫性胆管癌的常规术式。对于HPD或者大范围的肝切除术，高风险手术和预后改善之间的关系仍是争议的焦点。
据报道，36%的肝门部胆管癌患者在经HPD切除极量肝脏后，术后胆管断端的病理诊断仍提示存在黏膜内癌，是预后不良的重要因素。另外，从病理学角度来看，沿黏膜长轴浸润是胆管癌的组织病理学特征之一。胆管癌的神经浸润也是预后不良的重要因素。如何确定神经清扫范围，以及如何评价神经清扫对胆管癌患者预后改善的相关性等问题至今仍无实质性的进展。
二、树立胆管癌肿瘤学综合治疗的理念
由于胆管癌特殊的解剖病理学和肿瘤生物学特征，单纯手术治疗存在难以逾越的极限。因此，以肿瘤学的理论为依据，树立综合治疗的理念是最终攻克胆管癌的必由之路。
胆管癌的辅助治疗包括化学治疗（化疗）、放射治疗（放疗）、靶向治疗、免疫治疗、光动力学疗法、介入治疗、射频治疗等方法。目前，已有通过辅助治疗改善胆管癌预后的报道，但是，上述各种辅助治疗尚无确定的标准方案，这主要是由胆管癌发病率较低、临床研究样本量小、总体疗效欠佳等原因造成的。因此，靶向治疗、免疫治疗等新方法的单独应用或联合传统辅助治疗的不断尝试，在未来将为晚期胆管癌患者带来新的希望。
（一）化疗
1.术后辅助化疗和不可切除胆管癌的治疗性化疗
早期的临床研究证实，5-氟尿嘧啶和丝裂霉素辅助化疗并不能显著改善已接受胆管癌根治性切除术患者的预后。目前，全身静脉化疗主要使用5-氟尿嘧啶和吉西他滨。顺铂联合吉西他滨或吉西他滨单药通过经导管动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治疗晚期胆管癌和胆囊癌，联合用药组和单药治疗组患者的无进展生存时间分别为8个月和5个月（P＜0.001），平均整体生存期分别可达11.7个月和8.1个月，对肿瘤的控制率亦有改善（81.4% vs.71.8%，P = 0.049），成为目前最受认可的方案之一。通常认为，肿瘤局限于某一肝叶或肝段、无明显转移灶、肿瘤直径＜8cm、肿瘤血供较好、肝功能为Child-PughA级的患者可通过TACE生存获益。
2.术前新辅助化疗
1997年，美国的McMasters等学者报道了9例肝外胆管癌患者接受术前5-氟尿嘧啶（300mg/m2，1～5 天）+ 放疗（1.8Gy/d）的新辅助治疗后，3 例获得完全缓解，9 例在术后通过病理学检查证实全部达到R0切除。此后，陆续有回顾性研究证实肝门部胆管癌患者接受新辅助序贯放化疗后改善预后的报道。
对于全身情况和耐受力尚好的进展期胆管癌患者可以接受吉西他滨、氟尿嘧啶及顺铂的联合药物方案进行化疗，应答率为20%～30%，患者的中位生存期为8～12个月，主要副作用为中性粒细胞减少。高龄、耐受性差的患者则主要考虑以氟尿嘧啶或吉西他滨为方案的单药化疗。
（二）放疗
对于胆管癌，放疗的形式共有三种，分别为体外放疗、近距离放疗和放射性粒子胆道支架内放疗。2000年之后，多数临床研究结果表明，接受辅助放疗的患者其总体生存期较单纯接受手术者可获一定程度的改善，最显著者可延长16个月（24个月 vs.8个月）。术中和体外放疗可延长切缘阳性的R1胆管癌患者的5年生存率（34% vs.14%）。胆道支架联合放射性粒子束置入维持胆道通畅引流，有改善肝功能的作用，具有较好的发展前景。
（三）射频消融
对于无法手术切除的肝门部或肝内胆管癌患者，射频消融（radiofrequency ablation，RFA）可以促使胆道再通，有延缓肿瘤进展的作用。可在超声或CT引导下进行经皮胆道穿刺，在胆道内置入导丝后进行 RFA。完成 RFA 后在跨过恶性狭窄段两端 0.5～1cm 处置入胆道自膨式金属支架（self-expending metal stent，SEMS）。据报道，RFA 后，胆道中位通畅时间为 89～170 天，中位生存期为 10.3～25.6 个月，对于改善晚期患者的肝功能和生活质量具有一定意义。
（四）光动力学疗法
光动力学疗法（photodynamic therapy，PDT）的原理是：先经静脉注射光敏药物，使其在肿瘤细胞中聚集，再用与药物相适应的特定波长的光敏剂在肿瘤组织内发生光生化反应，致使肿瘤被破坏。肿瘤细胞被破坏后产生干扰肿瘤微血管生成和导致肿瘤细胞膜降解，以及溶酶体介导产生的氧自由基，均起到杀死肿瘤细胞的作用。PDT主要针对R1或R2切除以及无法手术的胆管癌患者。与射频消融类似，PDT亦可结合胆道支架进行治疗，曾有报道PDT联合胆道支架可将不可切除胆管癌患者的生存期自98天延长至493天。作为局部治疗的一种方法，关于PDT对于胆管癌的长期疗效和安全性仍有待观察。
（五）靶向治疗和免疫治疗
胆管癌的靶向治疗尚处于摸索期。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制剂（西妥昔单抗、厄洛替尼）、Her-2抑制剂（拉帕替尼）和血管内皮生长因子抑制剂（索拉非尼）等对胆管癌患者有改善预后的作用。与单用化疗相比，厄洛替尼联合吉西他滨 + 奥沙利铂治疗进展期肝内胆管癌可改善患者的生存时间（5.9个月 vs.3个月）。
除了靶向治疗外，针对胆管癌免疫治疗的临床试验也在逐步开展。以程序性死亡-1（programmed death-1，PD-1）及其配体 PD-L1 为靶点的免疫调节对抗肿瘤效应具有重要的意义。研究发现，PD-1 和PD-L1的结合可以启动T细胞的程序性死亡，使肿瘤细胞获得免疫逃逸。近年来，PD-1抑制剂对于各种恶性肿瘤的治疗作用得到极大的重视。有研究发现，在胆管癌细胞和基质细胞中，PD-L1抗体SP263检测的阳性率最高。胆管癌细胞中表达SP263与胆管癌患者总体存活期的缩短呈正相关。2018年，我国曾有学者报道 PD-L1 阳性的肝内胆管癌术后复发患者，经抗 PD-1 免疫疗法联合化疗（替加氟 + 奥沙利铂）治疗4个疗程后肿瘤完全缓解（complete remission，CR），尽管这仅为个案报道，随访时间也不长，但提示免疫治疗联合传统辅助治疗具有攻克胆管癌的光明前景。
（全志伟）