第三节　肾移植术后病理生理特点

一、概述

为了使移植后肾脏能在受者体内存活和发挥正常生理功能，移植受者需要长期服用多种免疫抑制剂，受者长期处于全身免疫抑制状态。免疫抑制剂的使用如同一把“双刃剑”，免疫抑制过度会增加激发感染、肿瘤等并发症的发生风险，免疫抑制不足会增加排斥反应发生的风险。移植肾功能延迟恢复（delayed renal graft function，DGF）也有多种原因，如急性肾小管坏死、排斥、肾脏灌注不良等。因此了解移植后的病理生理学变化更有助于了解肾移植后各种疾病发生发展过程和制订相应的预防治疗策略。

二、肾移植后免疫系统的病理生理变化

免疫抑制剂的使用使得整个免疫系统处于一个长期较低水平的免疫状态，也带来一系列的病理生理变化。淋巴细胞特别是T淋巴细胞在免疫防御中起重要作用。对于抗感染和肿瘤的免疫监视方面尤其重要。当移植后免疫抑制强度过大时，造成细胞免疫和体液免疫缺陷，使得感染概率明显增加，甚至机会感染和罕见病原菌的感染。长期的免疫抑制剂使用，削弱了免疫监视能力，造成移植受者的肿瘤高危状态。

三、移植肾功能延迟恢复的病理生理学原因

移植肾功能延迟恢复的病理生理学原因可分为肾前性、肾性和肾后性原因。

（一）肾前性原因

多为供肾者严重血容量不足、各种原因导致的低血压或缺氧、营养不良所致，引起急性肾损害，移植后发生DGF。

（二）肾性原因

由肾脏内在因素引起的DGF，包括：急性肾小管坏死、急性排斥反应（acute rejection，AR）以及血栓性微血管病变等导致的DGF；以及获取前供体低血压、心肺复苏导致肾脏的缺血再灌注损伤等。

（三）肾后性原因

尿路梗阻或尿液反流导致的DGF。

四、急性肾小管坏死病理生理学特点

导致DGF的主要原因是急性肾小管坏死（ATN），其具体机制尚未完全阐明，目前认为主要是缺血/再灌注损伤、氧自由基损伤、细胞凋亡和炎症反应等一系列病理生理过程，其特点如下。

（一）血管活性物质异常

在急性肾功能不全中许多血管活性物质发生异常，如肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAS）被激活、前列腺素抑制剂增加、内皮素及其他缩血管物质释放增加、一氧化氮释放受损等，从而导致肾缺血、炎症介质趋化、细胞因子激活等一系列过程。

（二）肾小管上皮细胞功能改变

缺血缺氧可导致肾小管上皮细胞钠泵工作异常，胞内低钠浓度的维持受损，影响钠的重吸收并同时影响葡萄糖、氨基酸的重吸收及H+分泌、HCO3-重吸收，从而加剧了肾小管代谢的紊乱，上皮细胞间的紧密连接消失，不能阻止滤液渗漏到间质，造成间质水肿。

（三）细胞管型形成

由于细胞代谢障碍，终于导致肾小管上皮细胞脱落、坏死，形成管型，管腔内阻塞，压力升高，肾小管滤过功能进一步下降。

（四）急性肾小管坏死的病程

目前分为3期，①初始期：缺血或毒素致使患者肾实质性功能受损，但尚没有出现急性肾小管坏死。这一期持续数小时至数天，如果及时处理可以防止急性肾小管坏死的发生。②维持期：急性肾小管坏死已经建立，肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）5~10ml/min，尿量明显减少，这一期持续时间一般1~2周，但也可延长为1~11个月。③恢复期：这一期通过肾组织的修复和再生恢复肾功能，患者尿量逐渐增加、血清肌酐（serum creatinine，SCr）逐渐下降，当肾小管重吸收功能恢复晚于肾小球滤过功能时，多尿明显。

五、钙调神经蛋白抑制剂肾毒性病理生理特点

钙调神经蛋白抑制剂（CNI）肾毒性病理表现为不同程度的肾小管坏死、管周毛细血管充血、局灶性肾小球毛细血管袢皱缩、缺血及动脉和小动脉平滑肌非特异性空泡变性等急性改变，以及肾小管萎缩、肾间质纤维化、肾小球硬化等慢性改变，最终导致移植肾结构不可逆损伤和功能减退。当前关于其毒性损害机制有两种理论。

（一）肾小管毒性效应理论

认为肾小管是CNI类药物损伤的初始靶部位，进而导致肾脏固有结构破坏，滤过面积减少，残余肾小球毛细血管丛的滤过压增加而形成恶性循环，进一步加重肾小球硬化过程。

（二）缩血管效应理论

认为CNI类药物毒性效应的靶部位主要是肾小球入球微动脉。CNI类药物可引起肾小球入球微动脉为主的细小动脉反复持续痉挛，血管阻力增高，活化肾素-血管紧张素系统，抑制前列腺素的舒血管作用并刺激缩血管因子——血栓素和内皮素产生，引起小动脉收缩，肾组织血供减少，肾小球滤过率下降。

六、肾移植后心血管并发症病理生理学特点

移植后心血管并发症是肾移植后受者早期和晚期带功死亡的主要原因之一。肾移植受者心血管发病的危险因素包括：透析患者术前存在高血压心脏病；长期肾病综合征和透析患者脂代谢异常，冠状动脉硬化；移植后免疫抑制剂（钙调神经蛋白抑制剂、皮质类固醇）的应用，使肾移植后代谢综合征发生率增高。

（一）肾移植后高血压

肾移植后高血压的病因可以分为与移植肾无关的外在因素和与移植肾相关的内在因素：外在因素包括移植肾动脉狭窄、原肾因素、药物诱发和肥胖；内在因素包括慢性移植肾失功、急性排斥反应、移植物以前存在血管病变以及再发肾小球肾炎。免疫抑制剂是导致术后高血压的一个主要因素，皮质类固醇所致高血压的机制与通过醛固酮引起水钠潴留，并增加血管对升压素的敏感性有关。CNI类药物能收缩入球小动脉，降低肾小球滤过率，致水钠潴留。

（二）缺血性心脏病

肾移植受者心血管发病的危险性在移植前即存在，透析患者由于高血压引起左室肥厚、心腔扩大、左室壁张力增高、冠状动脉血流重分布、心肌纤维化、心力衰竭以及心律失常等使其易发心血管疾病。缺血性心脏病可以分为以下四类：稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、变异型心绞痛和急性心肌梗死。

（董　震）